前段時間，多項國產(chǎn)抗腫瘤藥物“出海”，申請美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市，結(jié)果是“幾家歡喜幾家愁”。

既往，我國藥品出海的模式以“仿制藥”和“出口原料藥”為主。近年來，我國在新藥研發(fā)領域的投入增加，為患者帶來了福音。

“盡管中國的市場很大，但國際的市場更大�！卑贊�神州中國區(qū)總經(jīng)理兼總裁吳曉濱此前在接受《南方周末》記者采訪時表示。

新藥“出�！保�不僅意味著我國的原研新藥可以獲得更大的市場，其經(jīng)濟效益可以反哺藥物研發(fā)投入，從而進行更多的新藥研發(fā)，還意味著我國的新藥研發(fā)水平得到國際認可。

然而，我國原研創(chuàng)新藥起步時間晚、研發(fā)能力相對薄弱，成功“出�！闭吡攘�。

我國的新藥想要“出�！�，在臨床試驗階段究竟需要注意什么？作為一名臨床研究者，想要所負責的臨床研究得到國際認可，尤其要注意哪些問題？“醫(yī)學界腫瘤頻道”特邀同濟大學附屬東方醫(yī)院的李進教授就新藥“出�！奔芭R床試驗設計與實施過程中的關鍵點分享經(jīng)驗。

在此前一份“知名”公開材料中，F(xiàn)DA曾援引我國報告指出，我國超過80%的臨床試驗數(shù)據(jù)存在“欺騙或不標準”的問題。一時間，輿論紛起。

對于FDA的此次援引，李進認為，就現(xiàn)在來說，這個援引是不太恰當?shù)摹?/strong>

2015年7月22日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告（2015年第117號）》，對中國臨床試驗的規(guī)范性進行了嚴格規(guī)定與整治。

“7.22”風暴是我們國家藥監(jiān)部門主動暴露當時存在的問題，并通過嚴格的規(guī)范措施來糾正。自此之后，中國臨床研究的情況已經(jīng)完全不一樣。因此，F(xiàn)DA援引此前的文件有點欠妥當。

另一方面，臨床新藥的審批應該就事論事，這個臨床試驗是否存在質(zhì)量問題，不能一概而論�！芭R床研究與基礎研究有很大不同，必須根據(jù)藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）的原則去做。但是，多中心的臨床試驗在管理上是非常復雜的，出錯是絕對的，不出錯是不可能的。關鍵要看這些錯誤多不多，是否是關鍵性的錯誤，是不是完全可以避免的錯誤，特別是有沒有作假行為。不能因為有一些小錯誤隨隨便便就說一個臨床試驗存在質(zhì)量問題�！�

不過，規(guī)范性是所有臨床研究者們需要非常認真重視的問題。一個合格的臨床研究工作者，首先應當具備臨床醫(yī)生的技能，同時要有科學家的素養(yǎng)，還要有一個守法者的基本素質(zhì)。“如果一個醫(yī)生自律性很差，今天遲到、明天早退，經(jīng)常不按規(guī)矩辦事，這種人做臨床試驗一定會出問題�！�

2018年，國際頂尖醫(yī)學期刊《美國醫(yī)學會雜志》（JAMA）首次刊登了中國抗腫瘤創(chuàng)新藥物的臨床研究——由李進教授、秦叔逵教授領銜的呋喹替尼三線治療晚期結(jié)直腸癌的隨機、雙盲的全國III期臨床試驗（FRESCO研究）。

“當時有一個細節(jié)：呋喹替尼的臨床研究基本完成以后，還有幾十個患者脫落了，沒有隨訪數(shù)據(jù)。當時我跟申辦方的項目人員說，必須把患者的死亡證明拿到手，我才能在項目材料上簽字。此后，我們又花了3個多月時間，一個個去找這些資料，完善了隨訪數(shù)據(jù)，才比較好地完成了這個臨床試驗。”

“后來，我們在國際會議上報告這項臨床研究后，JAMA主編主動發(fā)來郵件，說‘臨床試驗數(shù)據(jù)已經(jīng)看了，基本符合我們雜志的要求，能不能投給我們？’結(jié)果文章投給JAMA以后，他們前前后后提了51個問題，我們每次都是第一時間就從總數(shù)據(jù)庫中拿出數(shù)據(jù)來給評委，而且前后數(shù)據(jù)都一致的，無懈可擊�！�

談到此，李進笑稱：“秦叔逵教授和我，都是非常較真的人，我們二個搭檔多年，工作認真加上運氣好，臨床試驗基本都是比較成功的。有些人說找李進做臨床研究比較難，其實是因為我比較‘狡猾’。如果我感覺到這個研究不大可能成功，我就不接了；我愿意接的，都是精心挑選過的，所以成功率比較高。而且，秦教授跟我做牽頭的臨床研究，我們二個都會親自操刀，每個患者的入排標準、中間治療過程、是否減量或者要停藥，一直到最后的數(shù)據(jù)審核，我倆都會親自參與。”

談到中國現(xiàn)在的臨床研究現(xiàn)狀，自“7.22”風暴以后，中國臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量有了顯著改善。李進表示：“國外一些專家可能還戴著有色眼鏡。我們只有把越來越多高質(zhì)量的臨床數(shù)據(jù)結(jié)果展示在國際平臺，他們才會逐步改變對中國臨床研究的看法。目前，不少跨國公司有意向和中國合作開展早期臨床試驗，也非常愿意聽取中國專家的建議，甚至表示開展全球臨床研究要先到中國來做，這都體現(xiàn)了外界對中國臨床研究質(zhì)量的信心已經(jīng)逐步建立。”

談到抗腫瘤新藥“出�！钡年P鍵點，李進認為：“先進性、科學性、可行性和規(guī)范性缺一不可�！�

其中，先進性是衡量藥物價值的重要標準。李進指出：“做臨床試驗的藥物在國際上應該要非常領先，不一定是‘first-in-class’，至少是‘me-better’，也就是說，這個藥物在療效和安全性上必須超過已有的藥物。問題是，我們不少所謂的‘me-better’，其實就是“有專利的仿制藥”。也許在某一個方面的特性好一點，但這無法體現(xiàn)一個藥物真正的價值。對于‘me-better’，如果沒辦法做到比已有藥物好，F(xiàn)DA也會堅持不批。比如日本研制的替吉奧，在全球很多國家都獲批上市（包括中國），但是在美國沒有獲批適應證。因為FDA認為替吉奧沒有比卡培他濱更好，不是屬于臨床急需，批準上市沒有意義�！�

然而，“me-too”臨床試驗在中國很普遍，特別是近期的免疫治療領域。《2020年度中國抗腫瘤新藥臨床研究的現(xiàn)狀總結(jié)》報告顯示，免疫檢查點抑制劑是當前抗腫瘤藥物研發(fā)中最擁擠的賽道。全球有超過4000個PD-(L)1單抗臨床試驗。而國內(nèi)有150家企業(yè)布局免疫檢查點抑制劑，超過70個PD-1/PD-L1抑制劑相關品種正在中國處于研發(fā)/獲批階段。這類產(chǎn)品除非開發(fā)出新的適應證，否則想得到美國FDA批準是比較困難的。

相比之下，前幾年“出海”成功案例——百濟神州的澤布替尼則充分體現(xiàn)了先進性這一點。這款BTK抑制劑在新藥研發(fā)時，并非簡單復制依魯替尼，而是提高了藥物的選擇性和吸收性，減少了毒性。2019年11月15日，F(xiàn)DA批準澤布替尼在美國上市，用于治療成人套細胞淋巴瘤（MCL）患者，實現(xiàn)了本土研發(fā)的抗癌療法首次獲得美國FDA批準，堪稱“零的突破”。值得一提的是，澤布替尼先在美國上市，然后才在中國上市。

就在上個月，南京傳奇的針對BCMA的CAR-T治療產(chǎn)品（Cilta-cel）也獲得了美國FDA的批準上市。本次獲批是基于在美國進行的CARTITUDE-1研究結(jié)果。其最新數(shù)據(jù)顯示，Cilta-cel在既往接受過四種或以上治療的復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者中顯示出97%的ORR，其中67%患者達到嚴格完全緩解。

這2個中國研制藥物成功在美國上市，說明FDA在批準新藥上市方面還是比較公正的。因此，在臨床試驗設計時，應當與現(xiàn)有的標準治療對照，證明新藥能比標準治療的療效更好。“這也就是中國國家藥品監(jiān)督管理局提出的‘以患者利益為中心，以臨床價值為導向’的藥物臨床研究的原則�！崩钸M說，“藥物如果能夠真正滿足一些未被滿足的治療需求，或者在療效上，或者安全性上領先，‘出�！�美��，F(xiàn)DA沒有理由不批準�！�

值得一提的是，F(xiàn)DA在批準藥物上市的時候，不會考慮價格的因素，費用是商業(yè)保險公司考慮的問題。中國與美國有不同的國情。中國是個發(fā)展中國家，在醫(yī)療保障方面還不具有承擔非常高的費用的條件。因此，我們需要一些“價廉物美”（不一定是最美）的藥來承載14億人口的基本醫(yī)療服務。但是，中國有能力的少數(shù)藥企，建議提高創(chuàng)新藥物研究的自身門檻，到國際上這個大風大浪的大海中去搏擊。

2021年全球最強藥企前三十名中，日本占了四席，中國一個也沒有，這是值得我們深思的。

近期，由中國藥促會抗腫瘤藥物臨床研究專委會與CSCO基金會共同主編的《2021年中國抗腫瘤新藥臨床研究評述》在50多位專家共同努力下基本完成了，馬上就要出版和公布了。我們總結(jié)了35個2021年出現(xiàn)的新靶點藥物，有一半是國際領先的，四分之一是全球真正的“first-in-class”，希望能夠在不久的將來結(jié)出碩果。

此外，新藥想要“出�！�，除了過硬的療效和安全性數(shù)據(jù)，也需要參考各國的法律法規(guī)，最好包含不同人種的數(shù)據(jù)。通常FDA批準的藥物都是國際多中心的研究，就是為了避免某個區(qū)域的研究人群出現(xiàn)的抽樣誤差；一個多中心的臨床研究如果僅在一個國家或地區(qū)開展，獲得FDA的批準是非常困難的。

“因此，中國的藥物如果想在美國上市，研究設計時應該納入白種人等其他人種的數(shù)據(jù)。比如，可以在I期、II期的時候，包涵了西方人的安全性的數(shù)據(jù)和西方人的PK數(shù)據(jù)在里面，證明在劑量爬坡的過程中，中國人和歐美人療效、安全性分布是一致的，代謝特點也沒有大的差異。此時，在中國進行臨床試驗，如果后續(xù)在美國或歐洲做一個小樣本的‘橋接試驗’這樣的研究FDA是認可的，也可以采納中國的臨床試驗數(shù)據(jù)�！�

還有一點，最好是在開展臨床試驗之前跟FDA有一個溝通會。中國藥監(jiān)部門的規(guī)定也是相似的，在開展關鍵性驗證臨床試驗或者III期臨床試驗之前，必須跟藥監(jiān)局溝通。如果在開展上市臨床試驗之前不與藥監(jiān)部門溝通，要獲得上市批準比較難。

關于數(shù)據(jù)互認的問題，李進指出，中國是ICH的成員國，ICH成立的目的就是希望能協(xié)調(diào)各國各地區(qū)不同的藥品注冊監(jiān)管要求，能做到同一個研究滿足各國監(jiān)管的要求。對于中國藥企的申請，F(xiàn)DA會核查，符合GCP原則，數(shù)據(jù)質(zhì)量好，美國FDA是可以認可中國的數(shù)據(jù)而給予批準的。

可能有人會問，對于國外的新藥沒有在中國開展臨床試驗，為什么卻能在中國獲批？多數(shù)是因為這個研究本身是國際多中心，里面已經(jīng)有亞洲人種的數(shù)據(jù)，特別是華人的數(shù)據(jù)，而且這個藥物的適應證是中國患者迫切需要的，因此國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）把華人的數(shù)據(jù)進行分析并作為批準的基礎。如果美國開展的臨床研究里面沒有華人的數(shù)據(jù)，甚至亞洲人種的數(shù)據(jù)都沒有，多數(shù)情況下NMPA也是不會批準的。

日前，F(xiàn)DA在拒絕中國某創(chuàng)新藥審批的公開文件曾提到：“這一研究……將PFS作為臨床試驗的主要終點不符合美國監(jiān)管標準，也不符合美國醫(yī)療實踐。”

在臨床試驗中，到底應該選用PFS還是OS作為主要終點？

李進認為，OS始終是藥物開發(fā)的金標準。“也就是說，這個藥使用以后，無論在一線、二線還是后線，OS需要比對照組長，這個延長不但要有統(tǒng)計學上的意義，還需要有臨床實際意義。但是需要注意的是，選擇PFS、OS作為主要終點是有價值取向的。”

一方面，對于本身疾病預后好、生存期長的患者而言，OS延長2-3個月的意義并不大；但對于預后較差、OS較短的患者而言，OS延長2個月的意義就很大。

另一方面，患者的經(jīng)濟負擔、毒副反應也是重要的參考指標。“比如，一個藥10萬元一個月，生存期10個月，比對照組多延長二個月。對于中國這樣的發(fā)展中國家，對于一個普通的家庭，這個患者花了100萬延長的2個月生存就沒有很大價值（特別富裕的人除外）�；蛘哂械乃幎拘院艽螅�把病人打得‘死去活來��，多活了2個月，這也沒有價值�！�

當然，不能夠單純地用OS來衡量一個藥物的有效性。當治療不會給患者帶來更多痛苦或者經(jīng)濟負擔時，延長2個月OS也許能給患者更多機會去接觸新的藥物。另外，平均2個月的OS，意味著有少數(shù)的患者能夠達到半年或更長一些的OS�？傮w來說，也是有一定價值的。

如果OS較長，后續(xù)的治療對藥物的評價會產(chǎn)生干擾，此時會考慮使用OS的替代指標，也就是可以采用PFS作為主要研究終點。但此時還會有OS趨勢等指標作為次要研究終點。

另外，對于免疫治療藥物，通常有延遲效應，可能PFS顯示不出差異，但OS差異較大。這點在PD-1單抗中比較明顯，OS的延長比PFS更為明顯。對于一個免疫檢查點抑制劑不選用更有優(yōu)勢的OS，反而用沒有優(yōu)勢的PFS作為主要研究終點，確實會令人誤解。例如CheckMate 649研究選擇的就是所有人群的總OS和PD-L1 CPS≥5的亞組人群的PFS作為雙終點。

“總體而言，對于預后本身較好的疾病，還可以采取3年OS率、5年OS率等作為替代指標。對于前線而且有效率高的藥物，在不增加毒副反應的情況下，有PFS延長，也可以用PFS作為主要研究終點。但這都是需要具體情況具體分析，不能一概而論�！�

“沒有一個藥可以隨隨便便地成功上市，也沒有一個認真負責的團隊隨隨便便就會失敗。中國新藥的出海，需要有堅強的信念，更需要多方面的共同努力，持之以恒�！崩钸M總結(jié)道。