4月以來，國家藥監(jiān)局連發(fā)兩項指導原則，引發(fā)業(yè)內(nèi)關注。

4月18日，CDE官網(wǎng)發(fā)布征求意見稿，對《藥物臨床依賴性研究技術指導原則》征求意見，這份原則旨在對藥物依賴性進一步把關。就在4天前，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)也發(fā)布《藥物警戒檢查指導原則》，對國內(nèi)藥物警戒檢查進行新一輪加強。

藥物警戒和臨床依賴性等用藥安全的細節(jié)，過去中國制藥界還不夠重視。在美國，也是發(fā)生了“普渡制藥止痛新藥”等重大事件后，才逐漸被FDA重視，要求加強臨床階段藥效研究和上市后不良反應監(jiān)測。

健識局注意到，上述兩則文件雖然指向不同，但有一個相同點：重點觀察對象都是創(chuàng)新藥。

實際上，對于創(chuàng)新藥來說，新奇的靶點和機制僅意味著研發(fā)長征路的起點，臨床試驗和不良反應監(jiān)測“長跑”才是驗證藥效的良心底色。

FDA連連拒絕中國藥，中國也在加強監(jiān)管

監(jiān)管層面的動向，可能與中國創(chuàng)新藥企開始頻繁“出�！庇嘘P。

2021年12月2日早上，國內(nèi)創(chuàng)新藥“一哥”恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告，其入資的大連萬春在研創(chuàng)新藥普那布林的上市申請被FDA拒絕，被拒原因為：臨床數(shù)據(jù)不充分。

這款藥此前在國內(nèi)備受矚目，2020年下半年在中美兩國分別獲得“突破性治療品種”和“突破性療法認定”。在Ⅲ期臨床的兩次中期分析中，普那布林的數(shù)據(jù)也都足夠驚艷。2021年2月，萬春醫(yī)藥創(chuàng)始人黃嵐接受采訪時直言：“2021年將是普那布林展現(xiàn)抗癌效果的一年�！�

抗癌效果沒能展現(xiàn)，臨床試驗數(shù)據(jù)卻被蓋上了“不合格”的戳。

信達更加令人唏噓。2022年2月10日晚，美FDA腫瘤藥物資訊委員會召開審評會議，討論信達生物的PD-1單抗能否在美獲批上市。最終審評會議以14：1的票數(shù)拒絕了信達PD-1的上市申請，問題仍舊出在臨床試驗上。FDA專家委員會指出信達PD-1的臨床不符合試驗人群的多樣性原則。

FDA其實倒也不是專門針對中國藥企，而是對所有的臨床試驗要求都比較高。今年1月，吉利德科學旗下一款CD47單抗的臨床試驗被FDA叫停，原因是該臨床試驗可能會產(chǎn)生意外的不良反應。

臨床試驗是驗證創(chuàng)新藥療效的唯一方式，各路投資機構都翹首以盼一個好的結果。從目前的趨勢來看，國家藥監(jiān)局對藥物審批的監(jiān)管要求不斷趨嚴。

造成審批趨緊的原因之一，可能是當下全球都面臨的靶點扎堆。以PD-1為例，在已有默沙東、BMS、羅氏等制藥大佬入局，國內(nèi)上市已超6款的情況下，后來者在這類靶點上依然勁頭十足。據(jù)clinicaltrials.gov官網(wǎng)，處于“在招募”的PD-1產(chǎn)品項目有762項。

資本密集投入，造成資源浪費；監(jiān)管機構提高臨床試驗要求，推動優(yōu)勝劣汰，維持創(chuàng)新環(huán)境。這是當下資本和監(jiān)管之間的博弈，中美都是如此。

連發(fā)20多份文件，國內(nèi)創(chuàng)新藥面臨壓力

一定程度上，F(xiàn)DA動作向來被視為風向標。自2017年6月正式加入國際人用藥品注冊技術協(xié)會（ICH）以來，中國藥品質(zhì)量、安全性和有效性相關的技術規(guī)范逐步向國際靠攏。

ICH帶來的便利之一，是臨床研究數(shù)據(jù)的中外互認。因此，加入ICH拉開了國內(nèi)創(chuàng)新藥熱潮的序幕。客觀地說，中國的藥品監(jiān)管體系是隨著創(chuàng)新藥蓬勃發(fā)展而一步步提升完善的。

4月18日發(fā)布的《藥物臨床依賴性研究技術指導原則（征求意見稿）》指出，該指導原則主要適用于我國研發(fā)的具有濫用潛力的創(chuàng)新藥和改良型新藥。此前“我國尚無專門技術要求對此類研究進行規(guī)范管理”，這是國內(nèi)首次明確了相關研究的技術原則。

今年才剛三個多月，CDE已相繼發(fā)布《新藥研發(fā)過程中食物影響研究技術指導原則》、《藥物臨床試驗中心化監(jiān)查統(tǒng)計指導原則（試行）》、《生物類似藥臨床藥理學研究技術指導原則》等20余份臨床相關文件。

不論是對相應藥品品類研發(fā)做出指導，還是公示相關監(jiān)督工作的技術原則，CDE均意在通過對臨床試驗的指導和干涉，推動藥物研發(fā)的高效推進。

除臨床階段外，上市后產(chǎn)品的不良反應監(jiān)管也是對藥效負責的重要路徑。

4月15日，國家藥監(jiān)局印發(fā)《藥物警戒檢查指導原則》，旨在進一步落實已上市藥物警戒主體責任，完善藥物警戒管理規(guī)范。據(jù)該文件，銷售量大或替代藥品有限的藥品，批準上市時有附加安全性條件的藥品，創(chuàng)新藥、改良型新藥等是藥物警戒檢查考量的主要品類。

按這一標準，疫苗、獨家品種、各類創(chuàng)新藥等一度活在“風口”的藥品將成為監(jiān)測的重點觀察對象。

不論是臨床試驗階段的監(jiān)管加強，還是對上市后產(chǎn)品的持續(xù)監(jiān)測，都意味著藥物研發(fā)將面臨更多、更細、更久的療效考驗。對于創(chuàng)新藥企來說，習慣于蹭概念而沒有真本事的制藥企業(yè)或?qū)⒚媾R“出清危機”。

文 | 煙酰胺 運營 | 廿十三 圖｜視覺中國