日前，美國癌癥研究協(xié)會（AACR）2022年會落下帷幕。AACR是全球規(guī)模最大的癌癥研究會議之一，聚集了來自全球各地高質(zhì)量的腫瘤學研究和臨床進展。在其“New Drugs on the Horizon”系列報告中，多家生物技術(shù)和醫(yī)藥公司首次公布了在研療法的分子結(jié)構(gòu)。獵藥人網(wǎng)站（drughunter.com）對這些小分子藥物進行了總結(jié)。今天，藥明康德內(nèi)容團隊將結(jié)合獵藥人網(wǎng)站的報告和公開資料，介紹這些創(chuàng)新小分子療法。
候選藥物：BAY 2666605，首款抗癌PDE3A-SLFN12分子膠研發(fā)機構(gòu)：拜耳，Broad研究所
BAY 2666605是由拜耳（Bayer）和Broad研究所的科學家聯(lián)合開發(fā)的一款促進PDE3A和SLFN12構(gòu)成復合體的分子膠。PDE3A和SLFN12是在多種癌癥中過度表達的兩種蛋白。PDE3A和SLFN12的結(jié)合會刺激SLFN12的RNA酶活性，導致其特異性底物tRNA-Leu-TAA的切割，而tRNA-Leu-TAA的切割導致核糖體停頓，抑制蛋白合成并導致癌細胞死亡。BAY 2666605已經(jīng)進入1期臨床試驗階段，用于治療同時表達PDE3A和SLFN12的晚期實體瘤患者，包括黑色素瘤、卵巢癌和肉瘤。
研發(fā)機構(gòu)：C4 Therapeutics
▲CFT8634分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）CFT8634靶向的BRD9蛋白是控制染色質(zhì)重塑的SWI/SNF復合體的重要組分，這一復合體在多種癌癥中經(jīng)常出現(xiàn)突變。CFT8634是一款雙特異性分子，它能夠?qū)RD9和E3泛素鏈接酶CRBN連接在一起，在BRD9蛋白上添加泛素修飾，導致BRD9的特異性降解。在滑膜肉瘤的臨床前模型中，CFT8634表現(xiàn)出持續(xù)降低腫瘤體積的效果。這款在研療法已經(jīng)獲得美國FDA授予治療滑膜肉瘤的孤兒藥資格，其IND申請在今年2月底獲得許可，預(yù)計在上半年開始針對滑膜肉瘤患者的1期臨床試驗。C4 Therapeutics公司還在AACR大會上公布了在研CRBN E3連接酶調(diào)節(jié)劑（CELMoDs）CFT7455作為單藥療法，治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的初步臨床試驗結(jié)果。CFT7455通過與E3泛素連接酶CRBN結(jié)合，促進IKZF1/3的降解。
▲CFT7455分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）
候選藥物：FHD-286，BAF復合體別構(gòu)抑制劑研發(fā)機構(gòu)：Foghorn Therapeutics
▲FHD-286分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）
FHD-286是一款潛在“first-in-class”，BAF復合體口服抑制劑。BAF復合體（又名SWI/SNF復合體）在對DNA的表觀遺傳學調(diào)控方面起到重要作用。在很多癌癥中，表觀遺傳學調(diào)控的變化導致致癌基因的過度表達或者抑癌基因的表達受到抑制，從而引發(fā)細胞的癌變。FHD-286通過選擇性別構(gòu)抑制BAF復合體中的ATP酶成分SMARCA4和SMARCA2，抑制BAF的功能。
▲FHD-286簡介（圖片來源：Foghorn Therapeutics）
臨床前研究顯示，葡萄膜黑色素瘤和血液癌癥細胞系對BAF復合體抑制劑尤為敏感。目前，F(xiàn)HD-286正在兩項1期臨床試驗中接受檢驗，用于治療復發(fā)/難治性急性髓系白血病和轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤。該公司還在利用靶向蛋白降解的策略來降解BAF復合體，其靶向降解BRD9的在研療法FHD-609也已經(jīng)進入臨床試驗階段。候選藥物：EZM0414，組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶SETD2抑制劑
▲EZM0414分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）
EZM0414和上面提到的FHD-286和CFT8634一樣，都是旨在通過靶向表觀遺傳學機制來治療癌癥。Epizyme公司致力于靶向表觀遺傳學調(diào)控開發(fā)創(chuàng)新療法。其EZH2抑制劑Tazverik是首款獲得FDA批準的EZH2抑制劑，EZH2是組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶PRC2的催化亞基。Tazverik的獲批也為靶向表觀遺傳學機制治療癌癥的策略做出了臨床驗證。EZM0414是一款潛在“first-in-class”SETD2抑制劑。SETD2是一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，與PCR2具有類似的作用。EZM0414已經(jīng)獲得美國FDA授予的快速通道資格，用于治療復發(fā)或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。Epizyme已經(jīng)啟動1期臨床試驗，檢驗它在多發(fā)性骨髓瘤和DLBCL患者中的效果。候選藥物：ABBV-CLS-484，磷酸酶PTPN2/N1抑制劑研發(fā)機構(gòu)：AbbVie，Calico，Broad研究所
▲ABBV-CLS-484分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）
PTPN2/N1是蛋白酪氨酸磷酸酶，它們的作用是去除酪氨酸上添加的磷酸基團。在癌癥免疫反應(yīng)的多個步驟中起到重要作用。比如PTPN2可以調(diào)節(jié)耗竭CD8陽性T細胞的產(chǎn)生。磷酸酶是很難于靶向的靶點，由于它的催化亞基部分高度保守，靶向催化亞基的藥物很容易同時抑制其它磷酸酶的活性，導致毒副作用。ABBV-CLS-484是一款靶向PTPN2活性位點的抑制劑，能夠在pM水平抑制其活性。目前艾伯維已經(jīng)開展1期臨床試驗，檢驗它與免疫檢查點抑制劑聯(lián)用的效果。候選藥物：KSQ-4279，潛在“first-in-class”別構(gòu)USP1抑制劑研發(fā)機構(gòu)：KSQ Therapeutics
▲KSQ-4279分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：參考資料[1]）
KSQ-4279是一款強力選擇性USP1別構(gòu)抑制劑，USP1是泛素特異性加工（ubiquitin-specific processing）蛋白家族的一員，在DNA損傷反應(yīng)中具有重要作用。KSQ Therapeutics公司使用其基于CRISPR篩選的CRISPRomics技術(shù)平臺發(fā)現(xiàn)，USP1是靶向特定基因組不穩(wěn)定癌癥的創(chuàng)新合成致死靶點。
