PARP抑制劑是利用腫瘤的DNA損傷反應(yīng)（DDR）缺陷開發(fā)的靶向療法，它在靶向殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，避免傷害健康細(xì)胞，目前已經(jīng)獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)治療攜帶DDR缺陷的乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等癌癥類型。在PARP抑制劑獲得成功之后，研究人員也在針對DNA損傷反應(yīng)，開發(fā)新一代的靶向療法。在這篇文章里，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊將與讀者分享在AACR大會上靶向DNA損傷反應(yīng)的新一代靶向療法的最新進(jìn)展。

阿斯利康PARP1抑制劑首個人體臨床試驗(yàn)結(jié)果公布

阿斯利康（AstraZeneca）公司的AZD5305是一款具有高度特異性的新一代PARP1抑制劑和陷阱（trapper）。臨床前研究顯示，與第一代PARP1/2抑制劑相比，它具有更好的耐受性，以及和靶點(diǎn)的結(jié)合力與療效。

在首個人類臨床試驗(yàn)中，研究人員用AZD5305治療了61位晚期乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰腺癌患者，他們攜帶BRCA1/2，PALB2或RAD51C/D突變。

在40位可評估療效的患者中，10位獲得部分緩解，11位疾病穩(wěn)定。值得一提的是，臨床獲益與此前是否接受過PARP抑制劑治療無關(guān)。在接受循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）檢測的13名患者中，8位患者的ctDNA水平下降，包括所有攜帶BRCA2突變的前列腺癌患者。

拜耳ATR抑制劑顯示積極臨床活性

ATR是DNA損傷反應(yīng)信號網(wǎng)絡(luò)中的重要成員，它被DNA損傷或復(fù)制應(yīng)激激活。通過阻斷ATR介導(dǎo)的信號通路，ATR抑制劑阻斷DNA損傷檢查點(diǎn)的激活，擾亂DNA損傷修復(fù)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長。

拜耳開發(fā)的elimusertib是一款高度選擇性強(qiáng)力ATR抑制劑。在AACR公布的1b期擴(kuò)展臨床研究顯示，在143名攜帶不同DDR缺陷的晚期實(shí)體瘤患者中，elimusertib讓約35%的患者疾病得到控制至少16周。在卵巢癌患者中，27.8%的患者臨床獲益時間超過6個月，其中包括對含鉑化療耐藥并且接受過PARP抑制劑治療的患者。在ATM表達(dá)缺失的患者中，部分緩解率為8.9%，55.9%的患者疾病穩(wěn)定。

研究人員表示，需要更多研究來發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物，預(yù)測哪些患者最能夠從elimusertib單藥治療中獲益。

治療PARP抑制劑耐藥卵巢癌，ATR抑制劑達(dá)到25%總緩解率

Repare Therapeutics也在AACR大會上公布了口服ATR抑制劑RP-3500的1/2期臨床試驗(yàn)結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果顯示，RP-3500在晚期卵巢癌（n=20）隊列中表現(xiàn)出尤其可喜的活性。這些患者中90%曾經(jīng)接受過PARP抑制劑治療后出現(xiàn)耐藥性，85%對含鉑化療耐藥。RP-3500在這一患者群體中的總緩解率達(dá)到25%，包括1名完全緩解和3名部分緩解。中位無進(jìn)展生存期為35周。

▲RP-3500的臨床試驗(yàn)結(jié)果（圖片來源：Repare Therapeutics官網(wǎng)）

在其它類型的癌癥患者中RP-3500也表現(xiàn)出抗癌活性，針對所有患者，RP-3500的疾病控制率（包括完全緩解、部分緩解和疾病穩(wěn)定）達(dá)到43%。

治療含鉑化療耐藥卵巢癌，Wee1抑制劑客觀緩解率為30.2%

Wee1是新一代DDR靶向療法的重要靶點(diǎn)，它是一款蛋白激酶，在調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)展方面具有關(guān)鍵性作用。它可以阻止攜帶DNA損傷的細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂。Wee1抑制劑通過抑制Wee1，可以讓攜帶DNA損傷的細(xì)胞在損傷未修復(fù)的情況下就進(jìn)入有絲分裂，導(dǎo)致DNA損傷積累和細(xì)胞死亡。

▲Wee1是靶向DDR的臨床驗(yàn)證靶點(diǎn)（圖片來源：Zentalis公司官網(wǎng)）

Zentalis公司在AACR大會上公布了其Wee1抑制劑ZN-c3與化療聯(lián)用，治療對含鉑化療耐藥，或難治性卵巢癌患者的1b期臨床試驗(yàn)結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在43名可以評估療效的患者中，組合療法達(dá)到30.2%的客觀緩解率和86.0%的疾病控制率。

人工智能輔助藥物開發(fā)，Schrödinger公布Wee1抑制劑最新研究

Schrödinger公司是一家使用基于物理的軟件平臺，革新新藥發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的生物技術(shù)公司。該公司在AACR大會上報告了其Wee1抑制劑研發(fā)項(xiàng)目的臨床前數(shù)據(jù)。

如上所述，Wee1是靶向DDR的重要靶點(diǎn)，已經(jīng)有多款Wee1抑制劑進(jìn)入臨床開發(fā)階段。改良Wee1抑制劑的關(guān)鍵在于提高抑制劑的特異性（降低脫靶效應(yīng)產(chǎn)生的毒副作用），以及降低對CYP3A4的抑制。CYP3A4在藥物代謝中起到重要作用，降低對CYP3A4的抑制可能提高Wee1抑制劑與其它藥物聯(lián)用的可能性。

Schrödinger公司的研究顯示，該公司的Wee1抑制劑具有高度激酶選擇性，而且不會對CYP3A4產(chǎn)生時間依賴性抑制作用。它具有作為單藥或者組合療法的一部分，治療癌癥的潛力。