上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院

北部院區(qū)麻醉科

摘要

背景：術(shù)后并發(fā)癥不僅給患者帶來(lái)很大的痛苦，而且在經(jīng)濟(jì)上對(duì)患者也是一個(gè)很大的負(fù)擔(dān)。雖然已經(jīng)確定了很多預(yù)測(cè)因素，但仍不清楚圍手術(shù)期炎性標(biāo)志物水平是否與術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率相關(guān)。本研究旨在探討開(kāi)胸手術(shù)患者血漿單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)升高與患者特征和術(shù)中生理參數(shù)的關(guān)系。其次探討了單核細(xì)胞趨化蛋白-1和白細(xì)胞介素-6是否與術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率有關(guān)。該研究假設(shè)炎癥標(biāo)志物與術(shù)后6個(gè)月內(nèi)并發(fā)癥的發(fā)生呈正相關(guān)。

方法：這是最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的子研究，該試驗(yàn)確定了地氟醚和異丙酚麻醉對(duì)胸部手術(shù)患者發(fā)病率和死亡率的影響。分別于單肺通氣前、通氣后30min、術(shù)后6h、術(shù)后第1、2d測(cè)定血漿中單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)的含量，并記錄術(shù)后6個(gè)月的并發(fā)癥。采用混合線性模型分析單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平的相關(guān)因素。采用Logistic回歸模型和ROC曲線分析MCP-1和IL-6與術(shù)后并發(fā)癥的關(guān)系。

結(jié)果：本研究共納入460例患者，其中428例檢測(cè)MCP-1和IL-6水平。MCP-1與手術(shù)時(shí)間呈正相關(guān)(P=0.016)，而IL-6水平與肺部手術(shù)時(shí)間和侵襲性(胸腔鏡楔形切除術(shù)或肺葉切除術(shù)與開(kāi)胸肺葉切除術(shù)相比，P=0.005；胸腔鏡楔形切除術(shù)或肺葉切除術(shù)與全肺切除術(shù)，P=0.021)均呈正相關(guān)。IL-6血漿峰值升高與術(shù)后至胸部手術(shù)后6個(gè)月的嚴(yán)重并發(fā)癥(定義為Clavien-Dindo評(píng)分≥IVa級(jí))的發(fā)生有關(guān)(P=0.006)。

結(jié)論：總而言之，這項(xiàng)研究揭示了與高M(jìn)CP-1和IL-6值相關(guān)的因素。此外，IL-6升高似乎與術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥有關(guān)。IL-6監(jiān)測(cè)可能有助于估計(jì)肺部手術(shù)術(shù)后患者圍術(shù)期的風(fēng)險(xiǎn)。

背景

術(shù)后并發(fā)癥影響重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)的持續(xù)時(shí)間和住院時(shí)間，也影響術(shù)后死亡率。因此，重要的是要更多地了解決定手術(shù)預(yù)后的圍術(shù)期因素，例如胸部手術(shù)。術(shù)后炎癥的影響因素和基于血漿標(biāo)記物的預(yù)后預(yù)測(cè)可能有助于改善患者治療，減少可避免的醫(yī)療費(fèi)用。

術(shù)中和術(shù)后的炎癥對(duì)組織修復(fù)至關(guān)重要。然而，過(guò)度的促炎反應(yīng)和過(guò)度的抗炎反應(yīng)都可能是有害的。手術(shù)和麻醉可以調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。麻醉通過(guò)免疫調(diào)節(jié)可以有效地減少了心臟、肺、和肝臟等重要器官的損傷，達(dá)到臟器保護(hù)的作用。參與這種免疫調(diào)節(jié)的關(guān)鍵標(biāo)志物是單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)、C-C趨化因子配體2(CCL2), 和白細(xì)胞介素6(IL-6)。

炎癥標(biāo)志物，特別是單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)的預(yù)后價(jià)值已經(jīng)在以前的研究中進(jìn)行了評(píng)估。術(shù)前單核細(xì)胞趨化蛋白-1的增加與各類心臟手術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生率、不良結(jié)局、和死亡率相關(guān)。手術(shù)前和手術(shù)早期MCP-1水平升高與胰腺切除患者的不良生存有關(guān)。術(shù)前IL-6升高似乎是老年人術(shù)后精神錯(cuò)亂的主要危險(xiǎn)因素，并且與較高的癌癥復(fù)發(fā)率有關(guān)。

與術(shù)前的數(shù)值相似，肺移植后24小時(shí)MCP-1升高與移植物原發(fā)性功能障礙相關(guān)。在老年患者中，MCP-1升高與譫妄有關(guān)。此外，術(shù)后IL-6血漿濃度高的患者在心臟手術(shù)后30天和總體死亡率較高。

雖然有幾個(gè)報(bào)告指出手術(shù)患者手術(shù)前后MCP-1和IL-6升高與不同的并發(fā)癥和不良結(jié)局有關(guān)，但沒(méi)有一項(xiàng)研究系統(tǒng)地評(píng)估過(guò)度炎癥的預(yù)測(cè)因素，并探討MCP-1和IL-6是否與并發(fā)癥的發(fā)生率和嚴(yán)重程度相關(guān)。因此，本研究首先旨在探討哪些因素與開(kāi)胸手術(shù)患者術(shù)后早期MCP-1和IL-6的病程相關(guān)。在次要結(jié)果分析中，研究了這兩個(gè)標(biāo)記物的血漿水平是否與術(shù)后并發(fā)癥有關(guān)。

方法

研究設(shè)計(jì)

這是一項(xiàng)比較兩種不同麻醉方案的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的子研究。這項(xiàng)研究得到了首席倫理委員會(huì)(蘇黎世州倫理委員會(huì)，KEK-ZH IRB#2011-0092)的批準(zhǔn)，并獲得了所有參與試驗(yàn)的受試者的書面知情同意。這項(xiàng)試驗(yàn)是在臨床試驗(yàn)網(wǎng)站(Clinicaltrials.gov)的患者入組之前登記的(NCT01452256，主要調(diào)查者：Beatrice Beck-Schimmer，登記日期：2011年10月14日)。在原多中心試驗(yàn)中，460名患者接受了單肺通氣(OLV)的擇期開(kāi)胸或胸腔鏡肺手術(shù)。他們?cè)?個(gè)瑞士醫(yī)療中心(蘇黎世大學(xué)醫(yī)院、伯爾尼大學(xué)醫(yī)院、巴塞爾大學(xué)醫(yī)院、圣加倫州立醫(yī)院和明斯特林根州立醫(yī)院)隨機(jī)接受異丙酚或地氟醚麻醉。這項(xiàng)研究是在2011年12月至2014年3月期間進(jìn)行的。術(shù)后前6個(gè)月評(píng)價(jià)地氟醚或異丙酚麻醉方案對(duì)主要并發(fā)癥發(fā)生的影響，按Clavien-Dindo評(píng)分進(jìn)行分級(jí)�；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)健康狀態(tài)為美國(guó)麻醉學(xué)家協(xié)會(huì)(ASA) I-III級(jí)，年齡在18歲到80歲之間。排除標(biāo)準(zhǔn)是對(duì)異丙酚過(guò)敏反應(yīng)(證實(shí)或懷疑)、惡性高熱、手術(shù)時(shí)應(yīng)用環(huán)孢素、大劑量他汀類藥物、口服類固醇(或停用<3個(gè)月)、嚴(yán)重腎損傷(腎小球?yàn)V過(guò)率<30mL/kg/min/1.73m2)、感染(C反應(yīng)蛋白>20 mg/L、白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10~4/μL或溫度>37°C)、手術(shù)前后30天懷孕或打算懷孕、育齡婦女缺乏安全避孕措施。外科醫(yī)生和病人對(duì)麻醉的類型被設(shè)盲；麻醉醫(yī)生未被設(shè)盲。

Clavien-Dindo評(píng)分是對(duì)術(shù)后各階段手術(shù)并發(fā)癥進(jìn)行分類的分級(jí)系統(tǒng)。雖然I級(jí)和II級(jí)并發(fā)癥包括與需要藥物治療的正常術(shù)后病程有任何輕微偏差，但I(xiàn)II級(jí)并發(fā)癥需要手術(shù)、內(nèi)窺鏡或放射學(xué)干預(yù)。IV級(jí)是具有單器官(IVa級(jí))或多器官(IVb級(jí))功能障礙的危及生命的并發(fā)癥。最后，死亡是V級(jí)事件。詳細(xì)說(shuō)明的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)如下

分別在術(shù)后第1、2天和出院當(dāng)天進(jìn)行術(shù)后住院訪視。在6個(gè)月的隨訪中，評(píng)估了患者的電子病歷，并由患者的家庭醫(yī)生填寫了調(diào)查問(wèn)卷。根據(jù)Clavien-Dindo的分級(jí)由一名研究醫(yī)生(用于電子病歷)和家庭醫(yī)生進(jìn)行隨訪評(píng)估。問(wèn)卷中對(duì)評(píng)分制度進(jìn)行了說(shuō)明。

圍手術(shù)期血漿單核細(xì)胞趨化蛋白-1和白細(xì)胞介素-6水平的測(cè)定

所有患者均于單肺通氣前(T1)、恢復(fù)雙肺通氣后30min(T2)、手術(shù)結(jié)束后6h(T3)、術(shù)后第1天(T4)、術(shù)后第2天(T5)這五個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集血漿標(biāo)本。樣品保存在−80°C后分析。MCP-1和IL-6水平測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)，均來(lái)自明尼阿波利斯研發(fā)系統(tǒng)公司(R&D Systems，Minneapolis，MN)。用生成的標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算細(xì)胞因子濃度。治療患者的臨床醫(yī)生對(duì)細(xì)胞因子的測(cè)定被設(shè)盲的，血樣的檢查員對(duì)患者的治療組也被設(shè)盲的。

影響開(kāi)胸術(shù)后早期單核細(xì)胞趨化蛋白-1和白細(xì)胞介素-6產(chǎn)生的因素探討

評(píng)估下列變量(患者特征、術(shù)中參數(shù))與MCP-1和IL-6進(jìn)程的潛在相關(guān)性：細(xì)胞因子基線水平、體重指數(shù)(BMI)、患者年齡、性別、ASA分級(jí)、患者手術(shù)側(cè)是否患有相關(guān)的共病、是否使用胸段硬膜外導(dǎo)管、OLV和手術(shù)持續(xù)時(shí)間、手術(shù)類型(胸腔鏡楔形切除術(shù)或肺葉切除術(shù)、開(kāi)腹肺葉切除術(shù)和開(kāi)放性肺切除術(shù))，以及手術(shù)麻醉類型。評(píng)估MCP-1和IL-6峰值值與任何嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率或發(fā)生的相關(guān)性，定義為6個(gè)月隨訪期內(nèi)發(fā)生的Clavien-Dindo評(píng)分≥IVa。

統(tǒng)計(jì)分析

所有的統(tǒng)計(jì)分析都在R語(yǔ)言版本3.6.1(R基礎(chǔ)統(tǒng)計(jì)計(jì)算,維也納,奧地利)中進(jìn)行。對(duì)于描述性統(tǒng)計(jì)，連續(xù)數(shù)據(jù)給出均值和標(biāo)準(zhǔn)差(SD)，分類數(shù)據(jù)給出個(gè)數(shù)和比例；采用人均截距隨機(jī)的線性混合模型（linear mixed models with random intercept per person）分析隨時(shí)間重復(fù)測(cè)定的IL-6和MCP-1。所有混合模型都包含時(shí)間變量，以說(shuō)明測(cè)量的縱向特征，并根據(jù)麻醉類型和基線細(xì)胞因子值進(jìn)行調(diào)整。方法部分中提到的協(xié)變量與多線性混合模型中MCP-1和IL-6進(jìn)程的關(guān)系被評(píng)估。在變量密切相關(guān)的情況下，存在潛在的多重共線性，使用Akaike的信息標(biāo)準(zhǔn)(AIC)來(lái)確定哪些變量更適合包含在模型中。這樣，OLV持續(xù)時(shí)間被排除在混合線性模型之外，因?yàn)樗�與手術(shù)時(shí)間密切相關(guān)，而后者更受AIC青睞。采用Logistic回歸模型分析單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)與（任何或嚴(yán)重）并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)系。一個(gè)包含MCP-1或IL-6和任何一種結(jié)局定義的單變量模型在沒(méi)有進(jìn)一步調(diào)整的情況下被計(jì)算出來(lái)。

值得注意的是對(duì)Logistic回歸結(jié)果(總共有4個(gè)不同的模型)進(jìn)行Bonferroni校正，使其P值<0.0125表示顯著性。對(duì)于所有其他分析，P值<0.05被認(rèn)為是顯著的。

排除了任何協(xié)變量缺失值的個(gè)體，導(dǎo)致了完整的病例分析(MCP-1模型中的410名患者，IL-6模型中的411名患者，Logistic回歸模型中的所有患者)。由于缺失值的數(shù)量很少，因此沒(méi)有進(jìn)行多次推算。繪制了單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP1)和白細(xì)胞介素-6(IL-6)峰值與嚴(yán)重并發(fā)癥(≥、Clavien-Dindo分級(jí)IVa)的發(fā)生情況之間的ROC曲線。

結(jié)果

入組患者

在最初研究的460名隨機(jī)患者中，排除了29名血漿MCP-1和IL-6分析樣本缺失的患者。另外3名患者的樣本由于樣本處理過(guò)程中的技術(shù)錯(cuò)誤而丟失。這導(dǎo)致了這項(xiàng)子研究的樣本大小為428名患者。圖1描述了詳細(xì)信息；圖2顯示了MCP-1和IL-6值的原始數(shù)據(jù)。

圖 1 圖1。在地氟醚或異丙酚全麻下接受開(kāi)胸手術(shù)的患者和血漿樣本流量。IL-6代表白細(xì)胞介素6；MCP-1代表單核細(xì)胞趨化蛋白1。

圖 2 圖2.單核細(xì)胞趨化蛋白-1(A)和白細(xì)胞介素-6(B)血漿濃度在T1-T5時(shí)間點(diǎn)的原始數(shù)據(jù)：1單肺通氣前(T1)、復(fù)張后30min(T2)、手術(shù)結(jié)束后6h(T3)、術(shù)后第1天(T4)、術(shù)后第2天(T5)。圓點(diǎn)表示患者的個(gè)體數(shù)值。條形圖和誤差條表示平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。對(duì)于MCP-1和IL-6，10和15個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)在此圖形的軸限制之外。胸腔鏡肺楔形切除術(shù)或肺葉切除術(shù)(圓形)、肺葉切除術(shù)(三角形)和開(kāi)胸肺切除術(shù)(正方形)患者的MCP-1(C)和IL-6(D)平均值。T1-T5代表不同的時(shí)間點(diǎn)：1單肺通氣前(T1)、復(fù)張后30min(T2)、手術(shù)結(jié)束后6h(T3)、術(shù)后第1天(T4)、術(shù)后第2天(T5)。誤差條是標(biāo)準(zhǔn)偏差。平均單核細(xì)胞趨化蛋白-1(E)和白細(xì)胞介素-6(F)值無(wú)并發(fā)癥或輕微并發(fā)癥(≤Clavien-Dindo評(píng)分IIIb，圈)和有重大并發(fā)癥(≥Clavien-Dindo評(píng)分IVa，方塊)。T1-T5代表不同的時(shí)間點(diǎn)：1單肺通氣前(T1)、復(fù)張后30min(T2)、手術(shù)結(jié)束后6h(T3)、術(shù)后第1天(T4)、術(shù)后第2天(T5)。誤差條是標(biāo)準(zhǔn)偏差。血漿IL-6濃度胸外科術(shù)后并發(fā)癥(Clavien-Dindo評(píng)分≥I)(G)和主要并發(fā)癥(≥IVa)之間的ROC曲線(H)。IL-6白細(xì)胞介素6；MCP-1單核細(xì)胞趨化蛋白1；ROC受體工作特性。

患者和手術(shù)特點(diǎn)

患者平均年齡62±13歲，其中36%為女性，64%為男性�；颊叩穆樽硐嚓P(guān)風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)為ASA分級(jí)I級(jí)占5%，ASA II級(jí)占50%，ASA III級(jí)占44%，ASA IV級(jí)占1%。在納入時(shí)，使用了ASA評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，但負(fù)責(zé)的麻醉醫(yī)師在研究納入后根據(jù)患者實(shí)際情況對(duì)分類進(jìn)行調(diào)整。在包括術(shù)后階段在內(nèi)的6個(gè)月隨訪中，52%的患者發(fā)生不良事件，20%的患者發(fā)生嚴(yán)重不良事件。完整的患者、手術(shù)和麻醉特征如表1所示。

表格 1數(shù)據(jù)以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差或n(%)表示�？s寫：ASA，美國(guó)麻醉學(xué)家協(xié)會(huì)；BMI，體重指數(shù)。

與胸外科手術(shù)后MCP-1 或 IL-6 程相關(guān)的因素

關(guān)于 MCP-1，只有較長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間與較高的 MCP-1 水平相關(guān)。多元線性混合模型的完整結(jié)果如表 2 所示。

顯示了人均隨機(jī)截距的線性混合模型的結(jié)果。該模型包含時(shí)間變量以說(shuō)明測(cè)量的縱向特征，并根據(jù)麻醉類型和基線細(xì)胞因子值進(jìn)行調(diào)整。不包括證明多重共線性的協(xié)變量。 MCP-1 的測(cè)量單位為 pg/mL。顯著值 (P < 0.05) 以粗體字表示。

對(duì)于 IL-6，BMI、手術(shù)持續(xù)時(shí)間和手術(shù)的侵入性（胸腔鏡楔形切除術(shù)或肺葉切除術(shù)與開(kāi)放式肺葉切除術(shù)與開(kāi)放性肺切除術(shù)）與隨時(shí)間變化的血漿 IL-6 水平顯著相關(guān)，圖 2�；旌暇�性模型如表 3 所示。

顯示了人均隨機(jī)截距的線性混合模型的結(jié)果。該模型包含時(shí)間變量以說(shuō)明測(cè)量的縱向特征，并根據(jù)麻醉類型和基線細(xì)胞因子值進(jìn)行調(diào)整。不包括證明多重共線性的協(xié)變量。 IL-6 以 pg/mL 為單位測(cè)量。顯著值 (P < .05) 以粗體字表示。

單核細(xì)胞趨化蛋白-1和白細(xì)胞介素-6峰值與開(kāi)胸手術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的關(guān)系

在Logistic回歸模型中，單核細(xì)胞趨化蛋白-1的峰值與所有并發(fā)癥的發(fā)生(根據(jù)Clavien-Dindo分類≥1)或并發(fā)癥的嚴(yán)重程度之間沒(méi)有相關(guān)性。對(duì)于IL-6，在Logistic回歸模型中沒(méi)有證據(jù)表明IL-6峰值與術(shù)后前6個(gè)月內(nèi)任何并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)(Clavien-Dindo分級(jí)≥1)。探索性ROC曲線僅顯示非常有限的作用(曲線下面積[AUC]：0.57，95%可信區(qū)間[CI]，0.51~0.57)。然而，在Logistic回歸模型(OR：1.295%CI，1.04-1.37；P值=0.006)和探索性ROC(AUC0.68(95%CI，0.55-0.68))中發(fā)現(xiàn)了與Clavien-Dindo Iva級(jí)或更高級(jí)別并發(fā)癥相關(guān)的有力證據(jù)，如表4和圖2所示。術(shù)后主要并發(fā)癥發(fā)生的中位時(shí)間為16天(四分位數(shù)范圍，3-73天)。

顯示了每人隨機(jī)截距的線性混合模型的結(jié)果。該模型包含時(shí)間變量以說(shuō)明測(cè)量的縱向特征，并根據(jù)麻醉類型和基線細(xì)胞因子值進(jìn)行調(diào)整。不包括證明多重共線性的協(xié)變量。 IL-6 以 pg/mL 為單位測(cè)量。顯著值 (P < .05) 以粗體字表示。

討論

這項(xiàng)研究的結(jié)果是基于在接受胸部手術(shù)的患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。手術(shù)時(shí)間與單核細(xì)胞趨化蛋白-1和白細(xì)胞介素-6的值有明顯的相關(guān)性。此外，IL-6與BMI呈負(fù)相關(guān)，與胸部手術(shù)類型的侵襲性呈正相關(guān)。此外，在6個(gè)月的隨訪中，IL-6對(duì)指示單個(gè)或多個(gè)器官功能障礙或死亡的IV級(jí)和V級(jí)并發(fā)癥有預(yù)測(cè)作用。

在胸外科手術(shù)中，使用單肺通氣允許選擇性地隔離手術(shù)肺是必要的。然而，手術(shù)側(cè)的OLV與缺氧和缺血有關(guān)，隨后是一種特征明確的缺氧和缺血后再灌注損傷。大量的內(nèi)源性細(xì)胞因子和趨化因子相互作用放大了炎癥反應(yīng)。

眾所周知，各種環(huán)境下的創(chuàng)傷和手術(shù)都會(huì)顯著影響免疫炎癥反應(yīng)。最初的創(chuàng)傷或手術(shù)造成的組織損傷會(huì)導(dǎo)致無(wú)法預(yù)防的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生。在胸科手術(shù)中， IL-6與臨床相關(guān)因素有明顯的相關(guān)性，而單核細(xì)胞趨化蛋白-1與臨床相關(guān)因素?zé)o明顯相關(guān)性。Kaufmann等人進(jìn)行的一項(xiàng)較小規(guī)模的研究與 該研究 的發(fā)現(xiàn)一致 ， 在胸部手術(shù)后前30天內(nèi)有肺、腎、心臟或神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的患者，術(shù)后可檢測(cè)到較高的IL-6水平。 與 Kaufmann 等人的研究 不同 ， 該研究的結(jié)果表明較高的術(shù)后 IL-6 水平與并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，但與嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，定義為Clavien-Dindo 分級(jí)≥IVa。關(guān)于 測(cè)量理想 時(shí)間 點(diǎn) ，Kaufmann 等人 建議在傷口閉合時(shí)或 24 小時(shí)后進(jìn)行測(cè)量。考慮到所有患者的 IL-6 峰值（圖 2D）， 研究 結(jié)果表明，嚴(yán)重并發(fā)癥患者的 IL-6 早在再通氣后 30 分鐘 即達(dá)到了峰值 （圖 2F）�？傮w而言，30% 的患者在再次通氣后 30 分鐘達(dá)到峰值，51% 的患者在傷口閉合后 6 小時(shí)（手術(shù)結(jié)束后）達(dá)到峰值。由于這些發(fā)現(xiàn)， 作者 認(rèn)為包括術(shù)前 IL-6 測(cè)定 在內(nèi)的重復(fù)測(cè)量可能是有用的。如果這不可能，該研究作者建議在手術(shù)結(jié)束后 6 小時(shí)測(cè)定 IL-6。ROC 曲線（圖 2G，H）表明 IL-6 峰值提供了一些關(guān)于主要術(shù)后并發(fā)癥發(fā)展的信息。鑒于目前的數(shù)據(jù)，不能完全回答，時(shí)間點(diǎn)、IL-6峰值的絕對(duì)值，還是兩者的結(jié)合與術(shù)后主要并發(fā)癥的發(fā)展最相關(guān) 。 在其他分析中，沒(méi)有發(fā)現(xiàn) MCP-1 和 IL-6 值增加與特定器官系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)展之間存在明確關(guān)系的證據(jù)。

一個(gè)有趣的發(fā)現(xiàn)是 IL-6 血漿水平與 BMI 呈負(fù)相關(guān)。這一發(fā)現(xiàn)與之前的研究一致。Mica 等人將較高的 BMI 與多發(fā)傷患者的全身炎癥反應(yīng) (SIRS) 和敗血癥的發(fā)生率降低相關(guān)聯(lián)。研究小組發(fā)現(xiàn)，接受減肥手術(shù)的高 BMI 患者術(shù)后并發(fā)癥較輕。其他合并癥，如 ASA分級(jí) II 至 IV 所示，與當(dāng)前研究中的血漿 IL-6 水平無(wú)關(guān)。

在當(dāng)前研究中，胸硬膜外麻醉 (TEA) 與較低的 IL-6 水平無(wú)關(guān)。這與將 TEA 與結(jié)腸手術(shù)后炎癥反應(yīng)減少聯(lián)系起來(lái)的早期研究形成對(duì)比。肺和結(jié)腸手術(shù)的不同性質(zhì)可能解釋了這種差異。

研究者之前的大型多中心 RCT 研究中，使用揮發(fā)性地氟醚或靜脈丙泊酚的 2 種不同麻醉方案與肺部手術(shù)后主要并發(fā)癥的發(fā)生率無(wú)關(guān)。與這一發(fā)現(xiàn)一致，本次研究表明沒(méi)有證據(jù)表明麻醉方案（地氟醚與丙泊酚）和 MCP-1 或 IL-6 的血液濃度之間存在相關(guān)性。雖然地氟醚和丙泊酚麻醉之間的全身炎癥標(biāo)志物沒(méi)有差異，但早期關(guān)于肺部手術(shù)中各種麻醉方案的臨床試驗(yàn)清楚地描述了揮發(fā)性麻醉下局部炎癥的減少， 這一現(xiàn)象也已在體外進(jìn)行了描述。暴露于各種揮發(fā)性麻醉劑可降低肺泡上皮細(xì)胞 (AEC) 中的幾種炎癥標(biāo)志物。此外，一項(xiàng)對(duì)接受肺部手術(shù)的患者進(jìn)行的臨床研究顯示，在存在七氟醚的情況下臨床結(jié)果更好。 重要的是，在以前的研究中，炎癥標(biāo)志物在支氣管肺泡灌洗液 (BAL) 中測(cè)量，而不是在血漿中測(cè)量。因此，在更大的血容量中細(xì)胞因子被稀釋后，肺泡內(nèi)局部 IL-6 產(chǎn)生的差異可能不一定轉(zhuǎn)化為全身可檢測(cè)的差異。

Clavien-Dindo 并發(fā)癥 IV 級(jí)及以上對(duì)患者術(shù)后的病程有重大影響。在附加分析中，很明顯，在術(shù)后前 30 天內(nèi)觀察到 52% 的單器官和多器官衰竭并發(fā)癥。該患者群體發(fā)生主要并發(fā)癥的中位時(shí)間為 16 天（四分位距，3-73 天）。這意味著對(duì)于大多數(shù)患者來(lái)說(shuō)，需要更多的費(fèi)用留在中期照護(hù)或 ICU。先前的研究表明，較低的并發(fā)癥發(fā)生率可以降低醫(yī)療保健成本。

問(wèn)題仍然存在，應(yīng)如何解決圍手術(shù)期血漿 IL-6 水平升高的患者。一種方法可能是集中抗炎治療，盡管這可能只是對(duì)癥干預(yù)。另一個(gè)考慮是仔細(xì)監(jiān)測(cè)這些患者。更頻繁地訪問(wèn)并確定相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室值——也可以選擇遠(yuǎn)程交互——可能允許在醫(yī)院或患者出院后及早發(fā)現(xiàn)器官衰竭。

必須強(qiáng)調(diào)本研究的一些局限性。首先，測(cè)試的 MCP-1 和 IL-6 是炎癥期間細(xì)胞因子和趨化因子復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)中的 2 個(gè)單一生物標(biāo)志物。對(duì)單個(gè)標(biāo)記的隔離研究最終將與免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)內(nèi)相互作用的更復(fù)雜的觀點(diǎn)并不一致。其次，目前的研究評(píng)估了炎癥標(biāo)志物與結(jié)果之間的關(guān)系。但是，無(wú)法使用該研究設(shè)計(jì)評(píng)估兩者的因果關(guān)系。以探索性方法評(píng)估結(jié)果的決定因素，主要是因?yàn)槭录�的�?shù)量很少。這些發(fā)現(xiàn)必須在前瞻性試驗(yàn)中得到證實(shí)。第三，沒(méi)有記錄臨床醫(yī)生對(duì)并發(fā)癥發(fā)展的判斷。了解臨床情況是否對(duì)早期發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥具有相似的敏感性會(huì)很有趣。

總之，這項(xiàng)前瞻性隨機(jī)研究揭示了快速手術(shù)和微創(chuàng)肺部手術(shù)與低 MCP-1 和 IL-6 水平之間的關(guān)系。反過(guò)來(lái)，低 IL-6 水平與更低的器官衰竭和死亡率相關(guān)。 IL-6 監(jiān)測(cè)可能有助于肺手術(shù)圍術(shù)期的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，從而更關(guān)注于對(duì) IL-6 水平較高的患者進(jìn)行集中抗炎治療。

點(diǎn)評(píng)

術(shù)后并發(fā)癥不單給患者帶來(lái)巨大的痛苦，也是影響手術(shù)病人重癥監(jiān)護(hù)病房(ICU)的持續(xù)時(shí)間和住院時(shí)間的主要因素，之前很多研究也提示了術(shù)后并發(fā)癥與手術(shù)預(yù)后不良及術(shù)后死亡率增高直接相關(guān)。早期預(yù)測(cè)術(shù)和控制后并發(fā)癥的高危因素可以降低圍術(shù)期的風(fēng)險(xiǎn)和死亡率，同時(shí)也減少了醫(yī)療成本的增加。圍術(shù)期過(guò)度的促炎反應(yīng)和過(guò)度的抗炎反應(yīng)都可能導(dǎo)致不良預(yù)后。而手術(shù)和麻醉中適當(dāng)?shù)拿庖哒{(diào)節(jié)是圍術(shù)期臟器功能保護(hù)的重要因素，通過(guò)免疫調(diào)節(jié)這種免疫調(diào)節(jié)的關(guān)鍵標(biāo)志物是單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)、C-C趨化因子配體2(CCL2), 和白細(xì)胞介素6(IL-6)。雖然已有很多研究提示手術(shù)前后MCP-1和IL-6升高與不同的并發(fā)癥和不良結(jié)局有關(guān)，但沒(méi)有一項(xiàng)研究系統(tǒng)地評(píng)估過(guò)度炎癥的預(yù)測(cè)因素，并探討MCP-1和IL-6是否與并發(fā)癥的發(fā)生率和嚴(yán)重程度相關(guān)。該研究按Clavien-Dindo評(píng)分進(jìn)行分級(jí)，評(píng)價(jià)了術(shù)后前6個(gè)月地氟醚或異丙酚麻醉方案對(duì)主要并發(fā)癥發(fā)生的影響，探討了與開(kāi)胸手術(shù)患者術(shù)后早期MCP-1和IL-6升高的相關(guān)因素。在次要結(jié)果分析中，研究了這兩個(gè)標(biāo)記物的血漿水平與術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)了快速手術(shù)和微創(chuàng)肺部手術(shù)與低 MCP-1 和 IL-6 水平之間相可能相關(guān)，而低 IL-6 水平與更低的器官衰竭和死亡率相關(guān)， IL-6 監(jiān)測(cè)可能有助于肺手術(shù)圍手術(shù)期的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。但仍需要進(jìn)一步的前瞻性研究來(lái)證實(shí)兩者間的因果關(guān)系。

該研究的結(jié)果有助于加強(qiáng)我們對(duì)于圍術(shù)期免疫水平異常的患者的關(guān)注，以利于早期發(fā)現(xiàn)一些嚴(yán)重并發(fā)癥和器官功能的變化，同時(shí)也提示了圍術(shù)期早期抗炎治療對(duì)于預(yù)防術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的重要性。

陳黎雄等編譯董榕審校

（僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士參考）