癌癥作為威脅人類健康的"頭號殺手"，癌細(xì)胞是一類生命力極為頑強(qiáng)的細(xì)胞，它們通過分泌細(xì)胞因子來逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)的追捕，通過不斷增殖和擴(kuò)散來擴(kuò)展生存空間，并且能不斷變異來免被一網(wǎng)打盡。這些特征使得癌癥成為了最難治愈的疾病之一。

不僅如此，癌細(xì)胞為謀取自身利益，還能改造免疫細(xì)胞以支持腫瘤生長。

2021年10月22日，瑞士洛桑大學(xué)的研究人員在Nature子刊" Nature Immunology"期刊上發(fā)表了一篇題為" Tumor-induced reshuffling of lipid composition on the endoplasmic reticulum membrane sustains macrophage survival and pro-tumorigenic activity "的研究論文。

該研究表明，腫瘤細(xì)胞通過其產(chǎn)生的脂質(zhì)，改造免疫細(xì)胞巨噬細(xì)胞，使其由消滅腫瘤轉(zhuǎn)化為支持腫瘤生長的角色，并揭示了抗腫瘤免疫的治療新靶點(diǎn)。

眾所周知，腫瘤微環(huán)境中的代謝物不僅對塑造腫瘤的表型很重要，而且對存在于腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞也很重要。

在開始研究時(shí)，觀察到促腫瘤巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出兩個(gè)奇怪的特征：更高的脂質(zhì)含量和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腫脹，腫脹通常是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的標(biāo)志。此外，研究人員還檢測到促腫瘤巨噬細(xì)胞中應(yīng)激反應(yīng)蛋白水平升高，其中一種蛋白質(zhì)，XBP1蛋白，似乎是使巨噬細(xì)胞向促腫瘤狀態(tài)轉(zhuǎn)化所必需的。

在該研究中，研究人員通過從培養(yǎng)小鼠腫瘤細(xì)胞的培養(yǎng)基中去除脂質(zhì)來測試這種可能性，這樣做可以防止巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為促腫瘤表型。

腫瘤微環(huán)境促進(jìn)促腫瘤巨噬細(xì)胞脂質(zhì)積累

接下來，研究人員試圖確定觸發(fā)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化的特定脂質(zhì)，在巨噬細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)的一種脂質(zhì)受體（Mincle），當(dāng)暴露于小鼠癌細(xì)胞生長的培養(yǎng)基中時(shí)，其活性顯著。正如實(shí)驗(yàn)中觀察到的，Mincle 受體可以誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)和促腫瘤巨噬細(xì)胞中脂質(zhì)的積累。

當(dāng)研究人員使用抗體阻斷 Mincle 活性時(shí)，觀察到巨噬細(xì)胞向促腫瘤狀態(tài)轉(zhuǎn)化顯著降低。

在腫瘤微環(huán)境中，β-葡萄糖神經(jīng)酰胺是一種釋放到腫瘤微環(huán)境中并與 Mincle 結(jié)合的脂質(zhì)，所以研究人員對β-葡萄糖神經(jīng)酰胺進(jìn)行了更深入的研究。

在小鼠體內(nèi)，癌細(xì)胞使其產(chǎn)生的促腫瘤巨噬細(xì)胞減少，減緩了小鼠的腫瘤生長�；�于這一發(fā)現(xiàn)，研究人員推測，癌細(xì)胞上調(diào)這種脂質(zhì)是對壓力的反應(yīng)。

隨后的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，XBP1蛋白在促腫瘤巨噬細(xì)胞中被激活，去除該基因可以減緩腫瘤的生長，這表明XBP1蛋白不僅對巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化至關(guān)重要，而且支持癌細(xì)胞的生存。

去除XBP1基因可以減緩腫瘤的生長

綜上，研究發(fā)現(xiàn)，β-葡萄糖神經(jīng)酰胺與巨噬細(xì)胞上的 Mincle 受體結(jié)合，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)觸發(fā)應(yīng)激反應(yīng)，從而驅(qū)動巨噬細(xì)胞向促癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。

總之，既然巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化中的一些關(guān)鍵分子參與者已經(jīng)被確定，就有可能通過藥物手段將其作為靶點(diǎn)來減緩甚至逆轉(zhuǎn)這個(gè)過程，研究揭示抗腫瘤免疫的治療新靶點(diǎn)。