面對咄咄逼人的Delta突變株攻擊，身臨中和抗體不斷衰減的窘境，尋找更優(yōu)化的加強針接種方案成為人類必要而無奈的選擇。

已有研究顯示，不同類型的新冠疫苗混合接種（異源混合接種）可以誘導出更高的中和抗體；而mRNA疫苗在預防COVID-19中的卓越表現(xiàn)，使其成為異源加強針的首選。

新冠疫苗異源混合接種，竟然誘導這么高的中和抗體！

科學家主要針對本國使用的疫苗進行研究，所以已有的異源強化接種，基本上都是歐美所用疫苗，即先用腺病毒載體疫苗（阿斯利康或者強生）、后用mRNA疫苗（輝瑞/BioNTech或Moderna）的混合接種。

我們一直在尋找滅活病毒疫苗 + mRNA疫苗異源混合接種的數(shù)據(jù)，這不僅是留學生急需得到的答案，也是中國內地探索加強針方案可供借鑒的依據(jù)。

這個研究，只能靠中國自己或者隊友的研究。

今天分享的這篇文章及數(shù)據(jù)，正是由隊友土耳其的科學家提供。

2021年9月18日，土耳其Yeditepe大學的學者在Journal of Medical Virology發(fā)表了一篇對于滅活病毒疫苗及加強接種很有意義的論文，題目是“SARS-CoV-2 specific antibody responses after third CoronaVac or BNT162b2 vaccine following two-dose CoronaVac vaccine regimen”（兩劑CoronaVac疫苗接種后，以CoronaVac或BNT162b2作為第三劑接種誘導的SARS-CoV-2特異性抗體反應）。

受試者是研究者所在大學醫(yī)院的醫(yī)護人員，其中

2IVV組，包括45名受試者，僅接種兩劑科興的CoronaVac滅活病毒疫苗，接種前后均未感染COVID-19；第二劑接種后1個月時采血。

3IVV組，包括18名受試者，來自2IVV組，即接種兩劑CoronaVac之后大約6個月時接種第三劑CoronaVac；第三劑接種后1個月時采血。

2IVV + BNT組，包括27名受試者，來自2IVV組，即接種兩劑CoronaVac之后大約6個月時接種BNT162b2 mRNA疫苗；第三劑接種后1個月時采血。

HCG組，包括23名受試者，即健康對照組，未接種疫苗、也未感染COVID-19，平均年齡31歲。

觀察指標

檢測受試者體內針對SARS-CoV-2棘突（S）蛋白受體結合區(qū)（RBD）的抗體（IgG-S）和針對核衣殼（N）蛋白的抗體（IgG-N）。

主要結果

受試者的抗體分布，

如圖1所示，橫軸代表IgG-S滴度，縱軸IgG-N滴度。各組中受試者的抗體滴度用不同顏色區(qū)分，健康對照組為黑色，2IVV + BNT組為綠色，3IVV組為紅色，2IVV為藍色。

（抗體水平，橫軸IgG-S滴度，縱軸IgG-N滴度。各組中受試者的抗體滴度用不同顏色區(qū)分，3IVV組為紅色，2IVV + BNT組為綠色。圖源：JMV雜志）

3IVV組中，IgG-S滴度和IgG-N滴度呈顯著正相關，而2IVV + BNT組中IgG-S滴度和IgG-N滴度無相關。

從該圖中，可以看到2IVV + BNT組的IgG-S滴度幾乎都在10,000-100,000的高分布區(qū)；而3IVV組則都在10,000以下的分布區(qū)。

各組的具體檢測值，

如表1所示，因為3IVV組和2IVV + BNT組檢測結果均為非正態(tài)分布，所以研究者用中位數(shù)（median）進行了比較。

2IVV組IgG-S的中位數(shù)是547.7 au/ml。

加強接種后，3IVV組IgG-S的中位數(shù)是947.3 au/ml，是2劑CoronaVac接種的1.73倍；2IVV + BNT組IgG-S的中位數(shù)是25,538.0 au/ml，是2劑CoronaVac接種的46.6倍。

研究者認為，可以據(jù)此判斷兩種加強接種方案的哪一種會對預防COVID-19提供更高的保護。

但是，研究者也指出了本研究樣本量較小的局限性。

議論紛紛

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這個結果一在群里分享，立即引激烈討論。

首先，為什么只重視IgG-S抗體滴度。

之所以針對S蛋白，是因為新冠病毒只有一個免疫主導表位，Spike上的RBD；S蛋白與人體的ACE2結合，才能入侵到人體細胞。

S蛋白和ACE2

(S蛋白與ACE2結合高清模擬圖。Credit: Juan Gaertner. Copyright: © Juan Gaertner/SCIENCE)

也由此，能阻斷S蛋白與人體的結合，就是成功的疫苗；疫苗誘導的IgG-S越高，預防感染的效果也就越好。

這也是王宇歌博士戲言：與HIV相比，新冠病毒其實是個傻病毒。

(圖示：圖左，新冠病毒通過其S蛋白的RBD與宿主細胞的ACE2蛋白結合，從而進入到細胞內；圖右，中和抗體通過與病毒的RBD區(qū)結合，阻斷病毒與ACE2結合及進一步進入到宿主細胞。圖源：genengnews.com [UNC School of Medicine])

牛津大學甚至專門總結了預防Alpha突變株所需達到的抗體水平。

疫苗誘導的中和抗體達到這些值，才能有效預防COVID-19

研究發(fā)現(xiàn)疫苗如若達到對Alpha突變株80%的保護力（VE），則必須讓接種者產(chǎn)生264 BAU/ml結合抗體，或506 BAU/ml Spike/RBD抗體，或26 IU/ml假病毒中和抗體，或247 NF50活病毒中和抗體。

大家可以對照下土耳其的研究結果（僅供參考）。

而BNT162b2 mRNA疫苗正是編碼S蛋白。

實際上，不僅僅BNT162b2，其他mRNA疫苗、重組蛋白疫苗誘導的抗體也基本上都是針對S蛋白。

（BNT162b2作用機制）

而滅活病毒疫苗是通過在細胞培養(yǎng)物中培養(yǎng)SARS-CoV-2，然后對病毒進行化學滅活；同時加以佐劑以誘導更強的免疫應答。所以新冠滅活病毒疫苗的免疫反應不僅會針對棘突（S）蛋白，還會針對病毒的其他成分，如N蛋白。

以國藥集團的滅活病毒疫苗為例：

還在猶豫是否接種？先看看國藥集團滅活疫苗的秘密

其次，用CoronaVac和BNT162b2 mRNA疫苗做第三針加強接種，誘導的抗體差別怎么這么大。

土耳其的研究顯示，用BNT162b2加強接種，誘導的IgG-S滴度是繼續(xù)用CoronaVac加強接種的27倍。

這一方面凸顯了異源加強接種的優(yōu)勢。

對于異源接種的研究，目前還主要集中在“先接種ChAdOx1 nCoV-19、然后用BNT162b2強化接種”上。Nature雜志于2021年7月26日從機制上做了探索，認為這種混合接種，可以誘導出更強大的體液免疫（mRNA疫苗優(yōu)勢）和細胞免疫（腺病毒載體疫苗優(yōu)勢）；遠超任何一種同源疫苗給藥策略所能達到的效果。

（圖源：Nature）

另一方面，也與BNT162b2 mRNA疫苗本身就能誘導出針對S蛋白極高的抗體有關。

我們之前曾整理過不同疫苗誘導出的中和抗體水平，并與研究中檢測的康復者抗體進行比較�？梢钥吹剑珺NT162b2 mRNA疫苗誘導的中和抗體水平是康復者的3.84倍，而CoronaVac則是0.19倍。