PD-1和PD-L1在腫瘤發(fā)生和抑制方面的作用機(jī)制

腫瘤的發(fā)生主要是兩大因素導(dǎo)致的：一個(gè)是細(xì)胞本身發(fā)生了癌變，另一個(gè)是腫瘤細(xì)胞發(fā)生了免疫逃逸，在腫瘤的生長(zhǎng)過(guò)程中，人體的免疫功能是能夠主動(dòng)清除腫瘤細(xì)胞的，但是腫瘤細(xì)胞特別狡猾，它會(huì)通過(guò)特殊機(jī)制逃過(guò)人體的淋巴細(xì)胞對(duì)它的殺傷。免疫逃逸最重要的一個(gè)機(jī)制就是PD-1/PD-L1信號(hào)通路，PD-1（即程序性死亡受體-1，programmed death receptor-1）是T細(xì)胞上主要存在的一種抑制性受體，與PD-L1（即程序性死亡受體配體-1，programmed death receptor ligand-1, ）相互作用，可抑制T細(xì)胞增殖、活化。在正常機(jī)體中，PD-1/PD-L1信號(hào)通路對(duì)維持機(jī)體的免疫耐受具有重要作用；而在腫瘤發(fā)生時(shí)，PD-1/PD-L1信號(hào)通路能抑制T細(xì)胞的免疫反應(yīng)而促進(jìn)腫瘤免疫逃逸的發(fā)生。

現(xiàn)在臨床用來(lái)阻斷PD-1/PD-L1信號(hào)通路的方法，就是針對(duì)它的單克隆抗體，我們稱為PD-1單抗或者PD-L1單抗。

這兩個(gè)單抗針對(duì)的目標(biāo)不一樣，一個(gè)是針對(duì)淋巴細(xì)胞上面的PD-1，一個(gè)是針對(duì)腫瘤或者腫瘤微環(huán)境當(dāng)中的PD-L1，最后的目的都是為了阻斷信號(hào)通路。

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為什么PD-1和PD-L1單抗可以作為“廣譜”靶向藥？

腫瘤的治療都是在不斷精準(zhǔn)化、精確化，靶向治療是我們主要的目標(biāo)。恰恰在腫瘤免疫治療這一塊，它有點(diǎn)特殊，因?yàn)閷?shí)際上我們腫瘤的免疫治療，從個(gè)體的細(xì)胞來(lái)說(shuō)，還是有精準(zhǔn)化的趨勢(shì)在里面，但是總體而言對(duì)腫瘤殺傷的機(jī)制是相似的，不管是哪類腫瘤，如果能夠啟動(dòng)應(yīng)對(duì)腫瘤的免疫功能的話，都是通過(guò)腫瘤殺傷細(xì)胞，細(xì)胞毒性的殺傷細(xì)胞，包括NK細(xì)胞，把腫瘤細(xì)胞消滅掉。實(shí)際上在所有的腫瘤當(dāng)中都存在同樣的免疫機(jī)制。所以如果我們針對(duì)的是這種免疫機(jī)制的話，比如說(shuō)用的是PD-1/PD-L1這一類藥，它就可能在比較寬的腫瘤類別當(dāng)中起免疫殺傷作用。

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能通過(guò)PD-1和PD-L1單抗治療獲益的患者的疾病要具有哪些特質(zhì)？

盡管PD-1/PD-L1針對(duì)的是相對(duì)比較廣譜的腫瘤，但是腫瘤與腫瘤之間有個(gè)體差異，現(xiàn)在很多基礎(chǔ)研究也看到，不同的腫瘤的腫瘤周圍的微環(huán)境差別還是很大的。有些腫瘤有非常明顯的復(fù)雜的微環(huán)境，比如說(shuō)各種淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，各種炎細(xì)胞的浸潤(rùn)，各種間質(zhì)細(xì)胞的浸潤(rùn)，不同的腫瘤的微環(huán)境就導(dǎo)致了腫瘤不同的特質(zhì)�，F(xiàn)在這方面的研究也是一個(gè)熱點(diǎn)，對(duì)腫瘤相關(guān)的免疫和腫瘤的微環(huán)境的研究，已經(jīng)從基因的層面逐漸到了微環(huán)境的代謝組學(xué)的層面。最近這兩年一些新的文獻(xiàn)也看到，有些腫瘤可以根據(jù)整個(gè)微環(huán)境的表現(xiàn)，把腫瘤分成不同的類型，比如說(shuō)所謂的炎性細(xì)胞型或者腫瘤細(xì)胞型等等。

實(shí)際上，PD-1/PD-L1在腫瘤殺傷中起作用是有條件的，病人自身要有基礎(chǔ)的免疫功能，如果病人的腫瘤細(xì)胞完全沒(méi)有任何外在環(huán)境的約束，而這個(gè)病人本身又完全沒(méi)有防衛(wèi)腫瘤的免疫功能，不管是哪種免疫治療，療效都是有限的。除非完全是人工制造的重組的T細(xì)胞，比如說(shuō)CAR-T細(xì)胞可能會(huì)有作用。所以即便是同一個(gè)類型的腫瘤，在不同病人身上也有差別。目前的臨床數(shù)據(jù)，確實(shí)看到在血液腫瘤里邊有很多對(duì)PD-1/PD-L1的反應(yīng)是非常好非常不錯(cuò)。在實(shí)體腫瘤當(dāng)中也可以看到，比如說(shuō)黑色素瘤、肺癌、結(jié)直腸癌等等，是相對(duì)有一定譜系表現(xiàn)的腫瘤。

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在淋巴瘤的眾多亞型中，哪些是PD-1和PD-L1單抗可以發(fā)揮治療作用的？

PD-1/PD-L1對(duì)一部分的腫瘤亞型有非常好的療效，我們也在嘗試通過(guò)一些檢查來(lái)提前預(yù)測(cè)。一般來(lái)說(shuō)PD-1/PD-L1高表達(dá)的腫瘤，它對(duì)PD-1治療的反應(yīng)相對(duì)來(lái)說(shuō)就比較高。比如霍奇金淋巴瘤相對(duì)反應(yīng)比較高，而彌漫大B的PD-1/PD-L1表達(dá)比較低，反應(yīng)就差一點(diǎn)。但也不是完全如此。比如血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤的PD-1/PD-L1是很高的表達(dá)，卻不一定會(huì)有非常好的療效。實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)應(yīng)該說(shuō)可以做一定的參考，但是不能完全按照這個(gè)來(lái)做，關(guān)鍵還是臨床的數(shù)據(jù)。

在淋巴瘤的眾多亞型當(dāng)中，臨床療效最好的是霍奇金淋巴瘤，PD-1/PD-L1的臨床反應(yīng)率最高。我們看到還有很多的其他淋巴瘤類型，其實(shí)也是有反應(yīng)的。比如說(shuō)原發(fā)縱膈的彌漫大B和原發(fā)中樞的彌漫大B、還有一些 EB病毒轉(zhuǎn)化相關(guān)的彌漫大B，也是有一定反應(yīng)的。在T細(xì)胞淋巴瘤當(dāng)中，像NK/T細(xì)胞淋巴瘤，它的反應(yīng)也是比較好的，非特指的外周T細(xì)胞淋巴瘤，一部分病人也是有反應(yīng)的。而血管免疫母T細(xì)胞淋巴瘤，我們看到國(guó)外的臨床數(shù)據(jù)，早期它是一個(gè)禁忌，多數(shù)病人用了以后會(huì)出現(xiàn)腫瘤的超進(jìn)展，但是現(xiàn)在臨床當(dāng)中，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)是個(gè)體化的，在個(gè)別的病人身上說(shuō)不定用了這個(gè)藥以后，也有非常出奇的療效。

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PD-1和PD-L1單抗能否讓淋巴瘤患者獲得治愈？

目前PD-1/PD-L1實(shí)際上都是用在難治復(fù)發(fā)的腫瘤或者淋巴瘤類型，這種類型不管是哪種治療手段，我們的近期目標(biāo)首先是追求一個(gè)比較長(zhǎng)時(shí)間的緩解或者長(zhǎng)期的一個(gè)無(wú)病的生存，這種長(zhǎng)時(shí)間的無(wú)病生存如果超過(guò)5年或者更長(zhǎng)時(shí)間，這個(gè)病完全可能就被治愈了。

今天 PD-1/PD-L1追求的終極目標(biāo)是治愈。從我們看到的臨床數(shù)據(jù)，完全無(wú)病生存已經(jīng)超過(guò)5年的病人也是比較多了，我們推測(cè)這種病人多半可能是被治愈了，這種可能性是很高的。

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PD-1和PD-L1單抗在淋巴瘤治療中，建議單藥治療還是聯(lián)合治療？

關(guān)于PD-1到底是單藥還是聯(lián)合治療的問(wèn)題，我個(gè)人的經(jīng)驗(yàn)是聯(lián)合治療比單藥治療要好。盡管從理論上來(lái)說(shuō)，PD-1作為免疫治療不應(yīng)該聯(lián)合免疫抑制的細(xì)胞毒性的化療藥物。但實(shí)際的臨床數(shù)據(jù)做出的結(jié)果跟我們?cè)瓉?lái)的預(yù)測(cè)不是完全吻合的。如果這個(gè)病人病情本身控制的比較好，他的PD-1的反應(yīng)非常理想，比如說(shuō)霍奇金淋巴瘤單藥治療就達(dá)到CR了，這種病人當(dāng)然就沒(méi)有必要去增加新的藥物。但是對(duì)一些更復(fù)雜的病人來(lái)說(shuō)，如果要爭(zhēng)取徹底治愈，或者要爭(zhēng)取在有限的時(shí)間能夠取得更好的療效，我覺(jué)得PD-1聯(lián)合治療是比較好的選擇。

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PD-1和PD-L1單抗在淋巴瘤治療中能否停藥？

我個(gè)人的意見是應(yīng)該要停藥。一個(gè)藥物，給病人長(zhǎng)期或者終身用藥跟我們醫(yī)學(xué)的追求是不一致的。用多少，時(shí)間多長(zhǎng)停藥的問(wèn)題，倒是值得探討。

目前來(lái)說(shuō)，一個(gè)病人取得最佳的控制以后，兩年的時(shí)間就可以考慮停藥了。兩年是基本上大家比較公認(rèn)的一個(gè)時(shí)間的界限，可能有些病人不太放心，或者醫(yī)生不太放心，可以適當(dāng)?shù)难娱L(zhǎng)。在真實(shí)情況當(dāng)中，確實(shí)有很多病人沒(méi)有停藥，他為了追求保險(xiǎn)，時(shí)間延長(zhǎng)到三年或者更長(zhǎng)的也有。我覺(jué)得兩年左右是一個(gè)比較恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間。

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PD-1單抗和PD-L1單抗之間的差異

現(xiàn)在我們?cè)谂R床用的都是PD-1單抗，PD-1單抗目前在國(guó)外有很多產(chǎn)品，國(guó)內(nèi)也有很多。PD-L1單抗相對(duì)來(lái)說(shuō)種類比較少，臨床的數(shù)據(jù)要晚。

這兩個(gè)產(chǎn)品還是有差別的，它們作用的靶標(biāo)不一樣。PD-1單抗，主要是作用于淋巴細(xì)胞上面的PD-1，而PD-L1單抗的話，主要是作用于腫瘤細(xì)胞或者腫瘤微環(huán)境的PD-L1。在不同的腫瘤當(dāng)中是有一些細(xì)微的差別的，比如在淋巴細(xì)胞疾病當(dāng)中，如果有大量的淋巴細(xì)胞在腫瘤或者腫瘤的周圍，這種情況用PD-1單抗針對(duì)的目標(biāo)細(xì)胞群更多，比如在臨床上，霍奇金淋巴瘤使用PD-1單抗效果就特別好。

PD-L1單抗，在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，我看到的數(shù)據(jù)其實(shí)不錯(cuò)的。PD-L1單抗在實(shí)體腫瘤當(dāng)中臨床數(shù)據(jù)也是比較多的。這個(gè)跟血液腫瘤是有一點(diǎn)差異，這個(gè)差異，我想是跟腫瘤本身的淋巴細(xì)胞的分布，腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境的改變有關(guān)系的。實(shí)體腫瘤的淋巴細(xì)胞的分布相對(duì)來(lái)說(shuō)比血液腫瘤要稀少，而更多的是腫瘤細(xì)胞或者腫瘤微環(huán)境PD-L1的出現(xiàn)。這種情況下，PD-L1單抗說(shuō)不定有更好的覆蓋，這是我自己的推測(cè)。PD-1單抗和PD-L1單抗，盡管它們作用的最后的信號(hào)通路都是走到淋巴細(xì)胞上面的，在淋巴細(xì)胞里邊的PD-1/PD-L1的信號(hào)通路激活剎車信號(hào)，但是它們作用的靶標(biāo)還是有一些差別的。

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如何在PD-1和PD-L1單抗獲批上市的產(chǎn)品中做選擇？

我覺(jué)得，對(duì)于病人來(lái)說(shuō)，經(jīng)濟(jì)是做第一選擇的。對(duì)多數(shù)病人來(lái)說(shuō)哪個(gè)藥更便宜，哪個(gè)藥報(bào)賬報(bào)下來(lái)病人的獲益更高，我可能會(huì)去選擇經(jīng)濟(jì)條件相對(duì)比較獲益，相對(duì)性價(jià)比比較高的品種，這是第一個(gè)。

第二就是可靠性，就是這個(gè)藥物的臨床數(shù)據(jù)是多少，使用的病人經(jīng)久考驗(yàn)的時(shí)間多長(zhǎng)。相對(duì)來(lái)說(shuō)更早開始使用的PD-1單抗，給我們醫(yī)生樹立的信心可能會(huì)越大一點(diǎn)。

當(dāng)然不是說(shuō)我們不去嘗試新的品種。新的品種肯定有新的一些改進(jìn)。我們看到現(xiàn)在新的 PD-1單抗或者PD-L1單抗，在跟配基結(jié)合的親和力方面會(huì)做一些改良，另外一些品種會(huì)在FC片段做些改良，理論上會(huì)減少ADCP效應(yīng)等等，臨床的反應(yīng)率可能會(huì)更好，當(dāng)然還要有充足的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)。