冒煙型骨髓瘤

冒煙型多發(fā)性骨髓瘤（SMM）是多發(fā)性骨髓瘤的前驅(qū)疾病，但與多發(fā)性骨髓瘤不同，基于其SMM整體的進(jìn)展/治療風(fēng)險，40多年來一直是觀察策略。

隨著多發(fā)性骨髓瘤治療的日新月異，初始治療的療效和毒性已有相當(dāng)大的改善，評估進(jìn)展風(fēng)險的工具也發(fā)生了巨大進(jìn)步，從而導(dǎo)致在SMM中測試新藥的臨床試驗(yàn)激增，其目的是防止患者后續(xù)需要強(qiáng)化治療或完全消除惡性克隆。

有兩項(xiàng)3期試驗(yàn)已證實(shí)最高危SMM患者早期干預(yù)有顯著獲益，但仍不確定治療持續(xù)時間、可接受的風(fēng)險和治療強(qiáng)度（治愈性還是預(yù)防性），所有這些問題都處于研究探索中。

最后，風(fēng)險分層的常用方法對于允許試驗(yàn)間對比至關(guān)重要，其中20/2/20(Mayo 2018)標(biāo)準(zhǔn)比較簡單適用，可能是比較實(shí)用的風(fēng)險分層之一。因此，需要重點(diǎn)關(guān)注相關(guān)的3期試驗(yàn)，以推動SMM的風(fēng)險分層從臨床試驗(yàn)到臨床實(shí)踐，并最終改善患者結(jié)局。

基于此，Sagar Lonial（通訊作者）、 S Vincent Rajkumar和Maria Victoria Mateos三位教授近日于《Lancet Haematology》發(fā)文，闡述了他們對于冒煙型骨髓瘤風(fēng)險評估的既往和現(xiàn)有風(fēng)險分層模型的觀點(diǎn)，以及高�；颊咧委煹淖C據(jù)。

背景

冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的最初定義是Kyle和Greipp于1980年基于6例患者所確定，患者符合多發(fā)性骨髓瘤標(biāo)準(zhǔn)但病程無侵襲性，從此之后這類高度異質(zhì)性大群體患者的風(fēng)險分層便是重大挑戰(zhàn)。

最初僅評估簡單的臨床標(biāo)準(zhǔn)（如M蛋白上升幅度和漿細(xì)胞百分比），后續(xù)第二個模型加入骨髓中克隆和表型異常漿細(xì)胞百分比以及免疫輕癱。盡管在過去十年中風(fēng)險分層的方法得到發(fā)展，但試驗(yàn)（前瞻性或回顧性）均使用風(fēng)險分層的最佳共識方法（而非統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)），并在這些標(biāo)準(zhǔn)的背景下解釋結(jié)果。此外，即使兩種模型均可部分解釋冒煙型多發(fā)性骨髓瘤的異質(zhì)性，但它們僅識別出一小部分進(jìn)展風(fēng)險較高的患者，且未考慮腫瘤生物學(xué)。

同時，多發(fā)性骨髓瘤治療正在經(jīng)歷一場巨大的革命，導(dǎo)致更有效和毒性更小的治療出現(xiàn)，從而促使人們提出需要治療進(jìn)展風(fēng)險高于平均水平患者的概念，目標(biāo)是降低與多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的器官損傷的發(fā)生率，甚至完全阻止強(qiáng)化治療的需要�？紤]到許多冒煙型多發(fā)性骨髓瘤患者的年齡超過65歲，且如果預(yù)防策略可顯著降低進(jìn)展風(fēng)險，則可能會永久延遲強(qiáng)化治療的需求，從而降低成本和患者潛在發(fā)病率。

當(dāng)前的3期研究證據(jù)

西班牙骨髓瘤組進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)研究，在高危SMM患者中，對比來那度胺+地塞米松治療2年與僅觀察，并在治療完成后對患者進(jìn)行隨訪，采用標(biāo)準(zhǔn)緩解標(biāo)準(zhǔn)評估治療化解和緩解持續(xù)時間。本研究設(shè)計使用了之前描述的兩種原始模型，并在PETHEMA臨床研究中對方法進(jìn)行了驗(yàn)證。結(jié)果在接受來那度胺+地塞米松早期治療的患者組中，至MM的時間顯著改善且總生存期延長（見表），并且隨訪中來那度胺+地塞米松早期干預(yù)在下一次進(jìn)展時不會對患者產(chǎn)生負(fù)面影響，而這問題也是之前對于早期治療理論層面的擔(dān)憂。

美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)同期也啟動了一項(xiàng)研究(E3A06)以驗(yàn)證相似概念，他們給予高危/中危SMM患者來那度胺單藥或觀察。與PETHEMA研究（計劃治療2年）不同，本研究的治療持續(xù)時間沒有限制，但因不良事件或患者選擇，中位治療持續(xù)時間為2年。在本研究中，所有患者均觀察到相似程度的獲益（來那度胺組患者3年進(jìn)展至MM為91%，而觀察組患者為66%；見表）。

值得注意的是，這項(xiàng)研究納入了現(xiàn)代影像學(xué)評估，以證實(shí)患者確實(shí)不存在無癥狀性多發(fā)性骨髓瘤，且患者確實(shí)為SMM。在本研究還獲得了更穩(wěn)健的SMM分層方法，包括血清游離輕鏈比、血清M蛋白濃度和骨髓漿細(xì)胞受累。使用這些標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行風(fēng)險分層，與觀察相比早期治療終末器官損害的發(fā)生率降低了90%以上。

盡管風(fēng)險分層方法和干預(yù)措施存在差異，但在E3A06和PETHEMA研究中，高危SMM的進(jìn)展風(fēng)險降低幅度相似（無治療的中位至疾病進(jìn)展時間為2年）。兩項(xiàng)研究均報告了治療相關(guān)不良事件，包括血液學(xué)毒性、疲乏和繼發(fā)惡性腫瘤風(fēng)險（均與來那度胺相關(guān)）。在某些情況下，不良事件確實(shí)導(dǎo)致了劑量調(diào)整或方案規(guī)定的治療中止，但未影響E3A06研究的生活質(zhì)量，也未對至MM發(fā)生時間或總生存期產(chǎn)生不良影響。并且不良事件不總生存期尤為重要，因?yàn)镻ETHEMA研究長時間隨訪證實(shí)早期干預(yù)的生存獲益，表明來那度胺早期暴露不僅對總生存期無負(fù)面影響，潛在來那度胺耐藥也并不影響總生存期。

總的來說，E3A06和PETHEMA研究解決了一個重大問題，那就是預(yù)防性治療是否可以延緩進(jìn)展為MM和預(yù)防終末器官損害（見表），當(dāng)然，結(jié)論是積極的。

此外，進(jìn)行中的研究（GEM-CESAR[NCT02415413]和ASCENT[NCT03289299]研究）正在探索早期治療是否可以潛在治愈某些SMM，以及使用包含抗CD38單克隆抗體的標(biāo)準(zhǔn)MM三聯(lián)方案早期治療是否優(yōu)于來那度胺預(yù)防性治療（DETER-SMM研究[NCT03937635]）或來那度胺+地塞米松預(yù)防性治療的ITHACA研究[NCT04270409]）。

在GEM-CESAR研究中，90例高危SMM患者接受卡非佐米、來那度胺和地塞米松治療6個周期，隨后接受大劑量化療和自體造血干細(xì)胞移植，卡非佐米、來那度胺和地塞米松鞏固治療2個周期，來那度胺維持治療2年。而ASCENT研究給予6個周期的卡非佐米、來那度胺、地塞米松和達(dá)雷妥尤單抗治療，隨后相同方案鞏固6個周期，然后給予12個周期的來那度胺加達(dá)雷妥尤單抗維持治療。

兩項(xiàng)研究與前面討論的免疫調(diào)節(jié)和預(yù)防性策略形成鮮明對比。GEM-CESAR研究的早期結(jié)果非常積極，總緩解率(100%)和微小殘留病(MRD)陰性率(63%)非常高；3年時，所有患者的PFS率為92%，高于ECOG研究中的3年P(guān)FS率。但需要對本試驗(yàn)進(jìn)行更長時間的隨訪，以確定有多少患者可保持MRD陰性，并且更長時間的隨訪也能確定MRD是否可以被認(rèn)為是潛在治愈的替代標(biāo)志物，以及生存曲線上是否有尾（從而表明治愈是可能的），從而證明此類積極治療在高風(fēng)險SMM的合理性。此外，兩項(xiàng)研究均發(fā)生了治療相關(guān)死亡（E3A06研究1例死于肺栓塞，GEM-CESAR 1例死于急性呼吸道感染情況下的腦血管事件）和不良事件，包括感染、疲乏、血細(xì)胞減少，以及MM標(biāo)準(zhǔn)治療或來那度胺單藥治療常見的其他副作用。

到目前為止，在3年的短期隨訪后，不管預(yù)防性策略還是治愈性策略其進(jìn)展率貌似都相似，因此需要更長期的隨訪來觀察，哪個方案可帶來與潛在治愈一致的生存曲線平臺期。

當(dāng)前的風(fēng)險分層

鑒于高危SMM的2期和隨機(jī)研究的大量證據(jù)，現(xiàn)在將這些治療推薦給早期干預(yù)可獲益的患者（不管常規(guī)臨床實(shí)踐還是臨床試驗(yàn)）仍需慎重。

作者認(rèn)為，Mayo 2018標(biāo)準(zhǔn)（也稱為20/2/20標(biāo)準(zhǔn)）是對患者進(jìn)行風(fēng)險分層的最簡單和最具普遍性的標(biāo)準(zhǔn)，可在全球范圍內(nèi)應(yīng)用。按照20/2/20標(biāo)準(zhǔn)，SMM患者如果具有以下2-3個風(fēng)險因素：骨髓漿細(xì)胞>20%、M蛋白>2g/dL或血清游離輕鏈比>20，則屬于高危。

上述標(biāo)準(zhǔn)也在國際骨髓瘤工作組(IMWG)的研究中得到驗(yàn)證，他們確定了中位至進(jìn)展時間為2年的患者�；�于E3A06和PETHEMA研究，患者可從來那度胺加地塞米松或來那度胺單藥預(yù)防性治療中得到巨大獲益。

盡管20/2/20標(biāo)準(zhǔn)不含有其他評分系統(tǒng)使用的額外生物學(xué)因素，但是它們可以普遍用于結(jié)局對比和指導(dǎo)常規(guī)實(shí)踐，當(dāng)然，標(biāo)準(zhǔn)還需要回顧性應(yīng)用于現(xiàn)有的大型研究患者，并與當(dāng)前的治療干預(yù)一致。

IMWG驗(yàn)證性研究還確定了一些細(xì)胞遺傳學(xué)因素，可以改善風(fēng)險識別能力。除此之外，還有更復(fù)雜的基因測序?qū)用嫜芯�，但需要在多中心、大量不同患者人群中進(jìn)行驗(yàn)證。

關(guān)于SMM風(fēng)險分層有三個注意事項(xiàng)：

1.這些標(biāo)準(zhǔn)適用于初診時。人們普遍認(rèn)為，在診斷時或隨訪期間模式演變（M蛋白升高或血紅蛋白濃度降低）的患者，比相對穩(wěn)定的患者需要更慎重的關(guān)注，并且部分患者中，與MM相似的治療比預(yù)防策略更恰當(dāng)。

2.如果患者符合高危SMM的標(biāo)準(zhǔn)，但首診時已穩(wěn)定超過3年且未顯示進(jìn)展證據(jù)，也應(yīng)排除在預(yù)防性干預(yù)之外，因?yàn)槠浼膊≡谏�物學(xué)上是惰性的。當(dāng)然，免疫治療為這些患者帶來了希望，但使用當(dāng)前的緩解評估系統(tǒng)來評估免疫治療的獲益仍有挑戰(zhàn)性。此外，尚不清楚單獨(dú)的遺傳學(xué)是否可預(yù)測SMM的至進(jìn)展時間，免疫系統(tǒng)和其他變量可能同樣重要。盡管癥狀性MM的遺傳標(biāo)志物（如del(17p)）可提示潛在的高危疾病，但其在SMM中的內(nèi)在風(fēng)險仍未知。將遺傳學(xué)和其他生物學(xué)標(biāo)準(zhǔn)與臨床標(biāo)準(zhǔn)相結(jié)合的其他模型正在探索中。

3.為確�；颊叱踉\時就分類為SMM，現(xiàn)代影像學(xué)（如MRI或PET）也較為重要，以確保有癥狀MM患者不會被錯誤地診斷為SMM。

目前SMM的危險分層可以識別出2年有終末器官損害風(fēng)險的患者，隨機(jī)試驗(yàn)也顯示干預(yù)措施可以有效預(yù)防這些并發(fā)癥。在此背景下，仍有問題：早期發(fā)現(xiàn)和早期干預(yù)應(yīng)僅以根除克隆為目標(biāo)，還是應(yīng)用于控制疾病和預(yù)防終末器官損害？年齡和虛弱如何在決策過程中發(fā)揮作用？是否有特定因素，可以在高危SMM出現(xiàn)MM相關(guān)癥狀后才治療？

當(dāng)僅存在烷化劑且無法進(jìn)行充分的風(fēng)險分層時，這些問題有意義且難以解決。但目前發(fā)生變化，高危SMM患者必須參與早期治療決策過程，并了解早期干預(yù)可延遲哪種類型的骨髓瘤相關(guān)癥狀。

現(xiàn)有數(shù)據(jù)和建議的匯總

如何充分利用有益的隨機(jī)研究，同時認(rèn)識到現(xiàn)有數(shù)據(jù)和治療手段的局限性，與患者做出明智的決策？

首先，需要在患者評估過程中保持靈活性，并認(rèn)識到SMM是一種進(jìn)展性疾病，其嚴(yán)重程度或免疫狀態(tài)可能發(fā)生變化。

其次，現(xiàn)在有經(jīng)過驗(yàn)證的風(fēng)險分層，可確定中位進(jìn)展時間為2年的高危SMM患者。建議使用危險分層方法來識別這類患者并早期干預(yù)。

第三，高危SMM患者需要治療，無論是在臨床試驗(yàn)中還是臨床試驗(yàn)外。并且告知SMM患者進(jìn)展為MM的風(fēng)險、疾病的自然史和患者的病程，讓患者參與并做出關(guān)于早期干預(yù)的決策也很有意義。作者建議使用來那度胺或來那度胺加地塞米松早期治療2年，這一持續(xù)時間部分來自PETHEMA研究的固定治療持續(xù)時間，部分來自E3A06研究的中位治療持續(xù)時間（2年）。盡管為高危SMM患者提供類似MM的治療而不是來那度胺或來那度胺加地塞米松的預(yù)防性治療很有誘惑力，但作者建議這種方法應(yīng)視為試驗(yàn)性的，最好在臨床試驗(yàn)背景下。高危SMM的臨床試驗(yàn)正在探索新的干預(yù)措施（單克隆抗體）以及治愈策略�？偟膩碚f，單純監(jiān)測SMM患者疾病自然進(jìn)程已不充分，尤其是高危SMM患者的進(jìn)展風(fēng)險可能降低90%以上時。

總結(jié)

使用現(xiàn)代風(fēng)險評估和治療策略可使早期治療的潛在獲益最大化，并降低臨床顯著不良事件的風(fēng)險（尤其相較于標(biāo)準(zhǔn)細(xì)胞毒性藥物或類固醇）。如果以合理的方式應(yīng)用這些工具，可以使有終末器官損害風(fēng)險的高危SMM患者獲益于早期和有限持續(xù)周期治療。