隨著全球老齡化加深，阿爾茨海默病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)持續(xù)增加，2020年已達(dá)3050億美元。目前65歲以上老年人中約11%患有阿爾茲海默癥，85歲以上的老年人患病比例高達(dá)到42%。淀粉樣蛋白（Aβ）和微管相關(guān)蛋白（Tau）的積累被認(rèn)為是阿爾茲海默癥的主要病理機(jī)制，但是針對(duì)該機(jī)制的藥物開(kāi)發(fā)確困難重重。目前阿爾茲海默癥研究急需發(fā)現(xiàn)新的治療機(jī)制。

2022年1月6日，挪威奧斯陸大學(xué)方飛（Evandro Fei Fang）課題組與澳門大學(xué)路嘉宏課題組合作，在 Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 上發(fā)表了題為：Amelioration of Alzheimer’s disease pathology by mitophagy inducers identified via machine learning and a cross-species workflow 的研究論文。

該研究通過(guò)基于機(jī)器學(xué)習(xí)篩選海量小分子，發(fā)現(xiàn)2個(gè)先導(dǎo)小分子化合物（lead compounds）具有治療阿爾茨海默病潛力。

溫州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院謝成龍、澳門大學(xué)莊旭旭、德睿智藥牛張明、挪威奧斯陸大學(xué)艾瑞雪為本文共同第一作者，挪威奧斯陸大學(xué)方飛與澳門大學(xué)路嘉宏為共同通訊作者。

方飛課題組于2019年在 Nature Neuroscience 上發(fā)表論文證明線粒體清除機(jī)制受損在阿爾茨海默病發(fā)病過(guò)程中扮演關(guān)鍵角色。線粒體自噬（Mitophagy）是細(xì)胞進(jìn)化過(guò)程中產(chǎn)生的一種通過(guò)自噬選擇性清除受損線粒體的機(jī)制；及時(shí)清除損傷的線粒體對(duì)維持細(xì)胞正常生理功能具有重要作用。阿爾茨海默病患者的神經(jīng)元中, 當(dāng)β-淀粉樣蛋白1-42寡聚體和微管相關(guān)蛋白積累時(shí), 線粒體發(fā)生損傷，輕微損傷的線粒體通過(guò)分裂融合, 保證部分子代線粒體內(nèi)部環(huán)境的穩(wěn)定；嚴(yán)重?fù)p傷的線粒體則通過(guò)被自噬體包被, 以選擇性線粒體自噬方式予以清除。當(dāng)此功能受阻時(shí), 神經(jīng)元中出現(xiàn)顯著的線粒體運(yùn)輸、動(dòng)力學(xué)異常等功能障礙, 導(dǎo)致阿爾茨海默病病理改變加重。因此，增強(qiáng)線粒體自噬可以抑制β-淀粉樣蛋白1-42寡聚體和微管相關(guān)蛋白聚集，并逆轉(zhuǎn)阿爾茨海默病模型中的認(rèn)知缺陷。對(duì)線粒體自噬的調(diào)控可能為阿爾茨海默病的治療提供新方法。但是目前線粒體自噬激活劑稀少，尤其缺少安全的線粒體自噬激活劑：本身不造成健康線粒體損傷。因此，需要更高效的激動(dòng)劑發(fā)現(xiàn)方案。

現(xiàn)代藥物研發(fā)耗資巨大，包括化合物的生物活性篩選環(huán)節(jié)。發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物后，科學(xué)家依據(jù)經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行藥物設(shè)計(jì)及化合物合成，分子生物學(xué)家測(cè)試化合物活性，反復(fù)優(yōu)化和篩選，最終發(fā)現(xiàn)臨床候選化合物，這一過(guò)程往往需要10-20年。然而僅有12%可以最終得到FDA認(rèn)證。如今隨著各種相關(guān)數(shù)據(jù)的積累，通過(guò)人工智能技術(shù)（artificial intelligence, AI）進(jìn)行藥物的虛擬篩選有望代替?zhèn)鹘y(tǒng)的活性篩選方法，不僅可以加速中間步驟，而且大幅度降低研發(fā)成本，同時(shí)提高藥物篩選精確性。

方飛團(tuán)隊(duì)及其合作方致力于前期應(yīng)用AI高效低成本篩選，后期進(jìn)行傳統(tǒng)濕實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證（細(xì)胞，線蟲和小鼠）提高篩藥準(zhǔn)確性，兩部分的結(jié)合可以加速藥物的研發(fā)，這種設(shè)計(jì)思路不僅可以應(yīng)用在阿爾茨海默病中，還可以應(yīng)用在各種醫(yī)學(xué)領(lǐng)域等，為其他課題組提供了更多的啟發(fā)。

該研究中，一種新的AI技術(shù)建立并應(yīng)用藥物篩選：基于機(jī)器學(xué)習(xí)每個(gè)分子的一維，二維與三維信息進(jìn)行了表征學(xué)習(xí)。預(yù)訓(xùn)練的數(shù)據(jù)來(lái)自ChEMBL和ZINC的共一千九百萬(wàn)小分子數(shù)據(jù)。預(yù)訓(xùn)練表征模型綜合考慮了分子的各個(gè)維度的信息，其中包括了一維的序列信息（SMILES），二維的分子拓?fù)湎嗨菩院腿�維的空間信息等。基于預(yù)訓(xùn)練模型所獲得向量，天然小分子結(jié)構(gòu)多樣性大，是藥物發(fā)現(xiàn)的良好來(lái)源。澳門大學(xué)路嘉宏課題組長(zhǎng)期聚焦于中藥來(lái)源的天然小分子自噬調(diào)控劑的發(fā)現(xiàn)和藥理活性研究，建立了包含生物堿，黃酮，萜類等多類型化合物的天然小分子的化合物庫(kù)。

該研究團(tuán)隊(duì)對(duì)澳門大學(xué)天然小分子數(shù)據(jù)庫(kù)中共3724個(gè)天然小分子進(jìn)行了聚類與過(guò)濾。共18個(gè)天然小分子進(jìn)入濕實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證階段。該研究使用人類HeLa細(xì)胞模型，線蟲以及小鼠動(dòng)物模型驗(yàn)證這些小分子化合物的自噬誘導(dǎo)能力。研究人員最后獲得2個(gè)先導(dǎo)小分子化合物山奈酚和丹葉大黃素：能夠在人體細(xì)胞，線蟲，和小鼠神經(jīng)系統(tǒng)中誘導(dǎo)顯著自噬。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)山奈酚和丹葉大黃素對(duì)阿爾茨海默病小鼠神經(jīng)退行性改變有非常顯著改善作用，包括抑制阿爾茨海默病病理學(xué)病癥（細(xì)胞外β-淀粉樣沉積物，細(xì)胞內(nèi)Aβ1-42，以及微管相關(guān)蛋白的聚集）和增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力。

該研究獲得國(guó)際同行正面評(píng)價(jià)。國(guó)際阿爾茨海默病研究權(quán)威、美國(guó)麻省理工學(xué)院大腦與認(rèn)知科學(xué)系教授蔡立慧（Li-Huei Tsai, MIT）指出:“此研究使用前沿的機(jī)器學(xué)習(xí)算法成功發(fā)現(xiàn)新神經(jīng)元線粒體自噬誘導(dǎo)劑，應(yīng)用計(jì)算機(jī)篩選候選藥物，再使用細(xì)胞、秀麗隱桿線蟲和表達(dá)人類 P301L Tau 蛋白的小鼠模型的多個(gè)系統(tǒng)中驗(yàn)證，最終發(fā)現(xiàn)2種小分子化合物山奈酚和丹葉大黃素。值得注意的是，這些線粒體自噬誘導(dǎo)劑能有效改善神經(jīng)元功能，減少了阿爾茨海默病相關(guān)病理變化，并在動(dòng)物模型中增強(qiáng)了學(xué)習(xí)記憶能力。因此，該研究通過(guò)計(jì)算機(jī)藥物篩選，并通過(guò)多系統(tǒng)驗(yàn)證，從而確定了有效的線粒體自噬誘導(dǎo)劑。此外，他們的研究說(shuō)明了線粒體自噬在神經(jīng)元的保護(hù)作用和改善記憶功能方面的治療價(jià)值。

挪威科技大學(xué)（NTNU）國(guó)際腦科學(xué)研究權(quán)威 Menno Witter 教授認(rèn)為，“這是一篇令人印象深刻的多學(xué)科論文，方飛團(tuán)隊(duì)非常有說(shuō)服力地展示了篩選治療神經(jīng)退行性疾病藥物的新方法。此方法基于人工智能初步篩選候選化合物，化合物能在細(xì)胞和動(dòng)物模型中，誘導(dǎo)受損線粒體的清除。眾所周知，線粒體自噬功能異常與衰老關(guān)系密切。此項(xiàng)研究中，作者最終發(fā)現(xiàn)2種化合物可以誘導(dǎo)線粒體自噬，并改善動(dòng)物模型的記憶功能。盡管，還需要對(duì)藥物特異性進(jìn)行進(jìn)一步的研究，但現(xiàn)有成果提供了一個(gè)非常有前景的針對(duì)神經(jīng)退行性變和衰老的治療途徑。

總之，該研究建立了一種基于AI融合多維分子信息的虛擬篩選算法，成功篩選出多個(gè)自噬誘導(dǎo)劑結(jié)合生物學(xué)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證提高了AI篩選治療阿爾茲海默癥的準(zhǔn)確性。該研究一步證實(shí)增強(qiáng)自噬機(jī)制在阿爾茨海默病治療中的潛力，同時(shí)為快速開(kāi)發(fā)阿爾茨海默病藥物提出了一種基于AI的可行方案。