10月底，健康界從國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心（CDE）了解到，諾華在中國(guó)遞交「OAV101注射液（Zolgensma）」的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)已獲得受理。

OAV101注射液是目前全世界唯一一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療脊髓性肌萎縮癥的基因療法。2019年于美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理（FDA）獲批之際，因212.5萬(wàn)美元（折合人民幣1102萬(wàn)元）的定價(jià)，被稱(chēng)為「史上最貴藥」。

由于價(jià)格昂貴，且臨床稀缺，OAV101注射液尚未進(jìn)入中國(guó)，就已經(jīng)多次引發(fā)媒體關(guān)注。

《續(xù)命藥一針70萬(wàn)，父母沒(méi)有放棄》一文，于2020年7月引爆輿論。讓公眾了解到脊髓性肌萎縮癥這一超級(jí)罕見(jiàn)病背后的天價(jià)藥諾西那生鈉注射液。

2021年9月，西安交通大學(xué)附屬第二醫(yī)院爆出「1歲幼兒住院四天花費(fèi)55萬(wàn)元」，再讓這個(gè)罕見(jiàn)病藥物上了熱搜——這一年的1月，該藥價(jià)格由70萬(wàn)元降到了55萬(wàn)。

爭(zhēng)議中，不少人認(rèn)為，昂貴的基因療法孤兒藥和中國(guó)支付政策不匹配，可能很難再有進(jìn)入中國(guó)。

中國(guó)脊髓性肌萎縮癥藥品市場(chǎng)，除了于2019年獲批的諾西那生鈉注射液（Spinraza）外，小分子口服液利司撲蘭（Evrysdi）也于2021年6月獲批，加之OAV101注射液的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)，全球僅有的三款該罕見(jiàn)病治療藥物，有望全部在華上市。

背后的推手，無(wú)一例外，都是跨國(guó)藥企。

就在這幾年，中國(guó)罕見(jiàn)病市場(chǎng)，已經(jīng)從鮮有人問(wèn)津的「冷飯碗」成為如今的「香餑餑」。

巨頭在加注：9月6日，阿斯利康中國(guó)正式成立罕見(jiàn)病業(yè)務(wù)部；9月24日，輝瑞中國(guó)成立獨(dú)立的罕見(jiàn)病事業(yè)部。武田、賽諾菲等跨國(guó)企業(yè)中國(guó)區(qū)高管，更是多次在公開(kāi)場(chǎng)合表達(dá)對(duì)中國(guó)罕見(jiàn)病市場(chǎng)的信心和決心。

一直以來(lái)，罕見(jiàn)病都被冠以「患者少」「難獲利的」標(biāo)簽。如今，跨國(guó)藥企競(jìng)相追逐罕見(jiàn)病市場(chǎng)，到底為了啥？

罕見(jiàn)病用藥：下一個(gè)增長(zhǎng)高地？

跨國(guó)醫(yī)藥巨頭紛紛關(guān)注罕見(jiàn)病領(lǐng)域的開(kāi)端，幾乎都是從10年前開(kāi)始。

2011年，賽諾菲以201億美元現(xiàn)金收購(gòu)罕見(jiàn)病公司健贊的消息，在醫(yī)藥圈炸了鍋。彼時(shí)，有媒體報(bào)道稱(chēng)，這項(xiàng)交易是生物醫(yī)藥領(lǐng)域「有史以來(lái)金額第二大」的收購(gòu)交易。

這近乎是完成了罕見(jiàn)病醫(yī)藥領(lǐng)域累計(jì)交易額的從0到1。此前較廣為人知的一次，是2006年吉利德25億美元收購(gòu)擁有治療肺動(dòng)脈高壓藥物安倍生坦的Myogen。

此后，強(qiáng)生、武田、諾華、阿斯利康紛紛在罕見(jiàn)病領(lǐng)域出手：

● 2017年6月，強(qiáng)生以300億美元收購(gòu)專(zhuān)注肺動(dòng)脈高壓的愛(ài)可泰��；

● 2018年1月，賽諾菲以116億美元收購(gòu)專(zhuān)注血友病的Bioverativ；

● 2018年4月，諾華以87億美元收購(gòu)基因治療公司AveXis；

● 2019年1月，武田最終以620億美元并購(gòu)罕見(jiàn)病「一哥」夏爾；

● 2020年8月，阿斯利康390億美元并購(gòu)專(zhuān)注補(bǔ)體系統(tǒng)的亞力兄；

根據(jù)波士頓咨詢(xún)董事總經(jīng)理兼全球合伙人胡奇聰?shù)难芯浚?011年前，全球罕見(jiàn)病領(lǐng)域投資并購(gòu)并不活躍，但到了2020年，全年累計(jì)交易額已經(jīng)高達(dá)2180億美元。

跨國(guó)巨頭為何紛紛瞄準(zhǔn)罕見(jiàn)病領(lǐng)域？這要從罕見(jiàn)病的特征說(shuō)起。

罕見(jiàn)病并非某種疾病，而是一類(lèi)患病人群極少的疾病的統(tǒng)稱(chēng)。雖然各國(guó)對(duì)罕見(jiàn)病的定義并不相同，但病種多、治療手段少、多單基因遺傳疾病且高發(fā)于嬰幼兒幾乎是共識(shí)。

全世界約有7000種罕見(jiàn)病，其中80%具有遺傳背景，50%發(fā)病期在兒童時(shí)期，但只有不到10%的罕見(jiàn)病，有被批準(zhǔn)的治療方案或特效藥。根據(jù)中國(guó)《第一批罕見(jiàn)病目錄》，在有特效藥的35種罕見(jiàn)病中，僅24種罕見(jiàn)病的46種藥品被納入國(guó)家醫(yī)保目錄。

患者很多，市場(chǎng)很大，醫(yī)患的期盼都很急切，這使得罕見(jiàn)病藥物研發(fā)將面臨4個(gè)重大機(jī)遇：

其一，是廣闊且未被滿(mǎn)足的患者群體。

早在2011年賽諾菲收購(gòu)健贊時(shí)，中投顧問(wèn)研究總監(jiān)張硯霖就曾對(duì)媒體表示，收購(gòu)健贊將幫助賽諾菲緩解已失去和即將失去專(zhuān)利藥物的營(yíng)收下滑問(wèn)題。多年以后，這一問(wèn)題愈發(fā)凸顯。

反觀(guān)罕見(jiàn)病市場(chǎng)，目前全球已知罕見(jiàn)病約7000多種，其中只有5%左右的疾病有有效治療手段。在普藥乃至腫瘤特藥已經(jīng)進(jìn)入紅海廝殺的當(dāng)下，跨國(guó)巨頭紛紛向「以患者和臨床需求為中心」轉(zhuǎn)型。罕見(jiàn)病藥物研發(fā)不失為一個(gè)好標(biāo)的。

其二，是單基因遺傳疾病藥物研發(fā)成功率相對(duì)高。

阿爾茲海默癥是公認(rèn)的致病機(jī)制復(fù)雜的疾病，因此其研發(fā)難度很高，至今仍沒(méi)有臨床公認(rèn)的特效藥。有數(shù)據(jù)指，阿爾茨海默癥的藥物研究失敗率高達(dá)99.6%，而癌癥的藥物研究失敗率為81%。

但相對(duì)來(lái)說(shuō)，罕見(jiàn)病致病機(jī)理明確，藥物研發(fā)成功率較高。根據(jù)藥明康德數(shù)據(jù)顯示，罕見(jiàn)病藥物（不含腫瘤適應(yīng)證）從1期臨床到獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理批準(zhǔn)的平均成功率為17.0%，高于整體藥物平均開(kāi)發(fā)成功率7.9%，也高于非腫瘤適應(yīng)證藥物平均成功率9.3%，更是達(dá)到了高發(fā)慢性病藥物的近3倍。

圖片來(lái)源：《Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011–2020》. Retrieved Feb, 2021, from https://www.bio.org/clinical-development-success-rates-and-contributing-factors-2011-2020

其三，是延展性強(qiáng)，適應(yīng)證的拓展可能帶來(lái)新商機(jī)。

胡奇聰介紹，很多罕見(jiàn)病藥物是可以逐步擴(kuò)展到更常見(jiàn)疾病的，比如PCSK9抑制劑。

這一得益于遺傳病科學(xué)家針對(duì)罕見(jiàn)病「家族性高膽固醇血癥」研究的靶點(diǎn)，如今被視為21世紀(jì)降脂神器，大有替代過(guò)去的降脂藥核心——汀類(lèi)藥物的勢(shì)頭。

其瞄準(zhǔn)的動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾�。ˋSCVD）是世界上發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一。根據(jù)藥渡咨詢(xún)郭雷團(tuán)隊(duì)研究數(shù)據(jù)，截止2020年上半年，全球共有70款PCSK9在研藥物，其中國(guó)內(nèi)17款。

其四，罕見(jiàn)病藥物研發(fā)有望成為新技術(shù)平臺(tái)的試金石。

「用抗體藥物和蛋白藥物治療基因突變導(dǎo)致的罕見(jiàn)病，可能治標(biāo)不治本�！剐拍钺t(yī)藥董事長(zhǎng)、國(guó)際著名基因療法專(zhuān)家肖嘯在接受健康界采訪(fǎng)時(shí)介紹。

相比之下，基因療法的優(yōu)勢(shì)是，可以把出錯(cuò)的基因替換或修正過(guò)來(lái)，治療效果明顯。而且相比于化學(xué)藥物研發(fā)，單基因突變引起的疾病，發(fā)病原理和治療靶點(diǎn)清楚，基因療法研發(fā)有成熟的動(dòng)物模型和遞送體系，譬如腺相關(guān)病毒（AAV）載體，一次給藥，長(zhǎng)期有效，或?qū)⒊杀靖�低�?/p>

在中國(guó)：罕見(jiàn)病為何成為跨國(guó)藥企必爭(zhēng)之地？

早期，中國(guó)罕見(jiàn)病的中堅(jiān)力量，大多是專(zhuān)注罕見(jiàn)病領(lǐng)域的公司。2010年以前，健贊、愛(ài)可泰隆、夏爾等通過(guò)藥品引進(jìn)、推進(jìn)罕見(jiàn)病政策、建立罕見(jiàn)病登記體系等方式，提高中國(guó)患者藥品可及性。

近年來(lái)，隨著罕見(jiàn)病企業(yè)逐漸被巨頭納入麾下，這一格局正在變化。武田、賽諾菲等全球醫(yī)藥巨頭開(kāi)始?xì)⑷搿?021年9月，阿斯利康和輝瑞中國(guó)更接連在華成立罕見(jiàn)病業(yè)務(wù)部和罕見(jiàn)病事業(yè)部。其中，輝瑞的罕見(jiàn)病事業(yè)部更是成為六大獨(dú)立事業(yè)部之一。

為何中國(guó)市場(chǎng)成為跨國(guó)企業(yè)罕見(jiàn)病業(yè)務(wù)的必爭(zhēng)之地？

「企業(yè)最看重的就是增長(zhǎng)。增長(zhǎng)點(diǎn)在哪，企業(yè)的關(guān)注點(diǎn)就在哪，投入就在哪�！构┞氂谀晨鐕�(guó)藥企、負(fù)責(zé)中國(guó)罕見(jiàn)病業(yè)務(wù)的李非凡對(duì)健康界分析，根本原因是看好中國(guó)罕見(jiàn)病發(fā)展，直接原因是看中未來(lái)增長(zhǎng)空間。

隨著醫(yī)改進(jìn)程逐步邁入深水區(qū)，近年來(lái)中國(guó)的醫(yī)藥環(huán)境也有了本質(zhì)改變。9月23日，國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《「十四五」全民醫(yī)療保障規(guī)劃》，提出「到2025年公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)通過(guò)省級(jí)集采平臺(tái)采購(gòu)藥品金額占比達(dá)90%」的目標(biāo)。

有業(yè)內(nèi)人士分析，這意味著今后5年，集采中選是藥品進(jìn)入公立醫(yī)院的主要途徑，若無(wú)法中標(biāo)，圍繞僅剩的10%的份額競(jìng)爭(zhēng)，將會(huì)相當(dāng)激烈。

李非凡認(rèn)為，目前普藥和常用藥市場(chǎng)在中國(guó)已經(jīng)趨近于飽和，尤其是帶量采購(gòu)以后，這將是一個(gè)顯而易見(jiàn)的下降市場(chǎng)。

「沒(méi)有公司愿意把錢(qián)投入到一個(gè)下降市場(chǎng)。就像醫(yī)保的騰籠換鳥(niǎo)，藥企也是一樣的�，F(xiàn)在很多藥企都不太在意普藥市場(chǎng)了，都要搞特藥、創(chuàng)新藥、腫瘤藥、罕見(jiàn)病藥，把投入放在更有創(chuàng)新價(jià)值的地方�！�李非凡說(shuō)。

相比于近年來(lái)競(jìng)爭(zhēng)激烈且國(guó)產(chǎn)替代趨勢(shì)明顯的腫瘤藥市場(chǎng)，中國(guó)的罕見(jiàn)病醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)仍處于起步階段。在國(guó)家一系列政策支持下，罕見(jiàn)病藥品面臨前所未有的窗口期。

2015年，《國(guó)務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn) 國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào)》明確加快創(chuàng)新藥審評(píng)審批。允許對(duì)罕見(jiàn)病創(chuàng)新藥實(shí)行特殊審評(píng)審批制度。

2017年，《總局辦公廳公開(kāi)征求臨床急需藥品有條件批準(zhǔn)上市的技術(shù)指南（征求意見(jiàn)稿）意見(jiàn)》擬將未在中國(guó)境內(nèi)上市銷(xiāo)售、用于治療嚴(yán)重或危及生命的罕見(jiàn)病的藥品納入有條件批準(zhǔn)上市工作。

2018年，5部門(mén)聯(lián)合印發(fā)《第一批罕見(jiàn)病目錄》，給罕見(jiàn)病工作開(kāi)展提供了基礎(chǔ)依據(jù)，大大提高了罕見(jiàn)病藥品研發(fā)。

政策助推下，跨國(guó)藥企展現(xiàn)出前所未有的積極性。

以賽諾菲為例，自1982年在中國(guó)開(kāi)設(shè)辦事處以來(lái)，36年中，僅僅在華引進(jìn)了2款罕見(jiàn)病藥物，分別是1998年在華獲批的用于延緩漸凍人癥的利魯唑和2009年正式上市的用于戈謝病治療的注射用伊米苷酶。

但自2018年以來(lái)，賽諾菲又陸續(xù)引入3款罕見(jiàn)病產(chǎn)品。這三款無(wú)一例外，都是針對(duì)患病比例極低的「超罕」人群。

短短幾年，中國(guó)罕見(jiàn)病市場(chǎng)就走完了過(guò)去30余年的道路，且無(wú)疑未來(lái)會(huì)跑得更快。

此外，相比于腫瘤藥市場(chǎng)，罕見(jiàn)病病種多，競(jìng)爭(zhēng)相對(duì)不算激烈。這也增加了外企在華布局的信心。李非凡稱(chēng)，罕見(jiàn)病患者少，每款藥物最終銷(xiāo)售額不會(huì)太高，所以不太會(huì)成為仿制藥的目標(biāo)。

「一款仿制藥也需要投入，藥企仿也仿個(gè)大產(chǎn)品，仿罕見(jiàn)病干嘛！」李非凡說(shuō)。

最后，中國(guó)作為人口大國(guó)，在罕見(jiàn)病市場(chǎng)面臨的一個(gè)天然優(yōu)勢(shì)是「龐大的人口基數(shù)」。根據(jù)9月11日發(fā)布的《中國(guó)罕見(jiàn)病定義研究報(bào)告2021》，中國(guó)罕見(jiàn)病最新定義是新生兒發(fā)病率小于1/萬(wàn)、患病率小于1/萬(wàn)、患病人數(shù)小于14萬(wàn)的疾病。

14萬(wàn)對(duì)于普藥來(lái)說(shuō)，是個(gè)微不足道的患者群體數(shù)目。但這足以支撐特藥的商業(yè)探索，加之罕見(jiàn)病藥品適應(yīng)證有望向常見(jiàn)病拓展，罕見(jiàn)病藥物研發(fā)反而面臨重大機(jī)遇。

「基于中國(guó)的人口基數(shù)，大多數(shù)罕見(jiàn)病的患者數(shù)量都足以撐起一款新藥的產(chǎn)業(yè)鏈�！�10月12日，浦江醫(yī)藥健康產(chǎn)融創(chuàng)新發(fā)展峰會(huì)上，上海市兒童罕見(jiàn)病診治中心主任蔡威如是說(shuō)。

編后記：

雖然跨國(guó)藥企紛紛看好中國(guó)的罕見(jiàn)病市場(chǎng)，但中國(guó)罕見(jiàn)病領(lǐng)域仍面臨著巨大挑戰(zhàn)。

從企業(yè)角度來(lái)說(shuō)，中國(guó)的罕見(jiàn)病高值藥物支付體系仍不健全。這是不少外企進(jìn)入中國(guó)前，最為擔(dān)心的事情。

當(dāng)然，盈利之外，還有社會(huì)責(zé)任。以國(guó)內(nèi)擁有罕見(jiàn)病藥品批文最多的企業(yè)之一的上海醫(yī)藥為例，上海醫(yī)藥第一生化生產(chǎn)的促皮質(zhì)激素可用于治療嬰幼兒痙攣，這個(gè)疾病的發(fā)病率只有約十萬(wàn)分之五，這個(gè)藥物是全球唯一能治愈該病的藥物，在國(guó)外大概要4萬(wàn)多美金一支，但在國(guó)內(nèi)長(zhǎng)期只有約7元錢(qián)一支 ，差價(jià)4萬(wàn)倍。

而另一款治療肝豆病的青霉胺片，在中國(guó)一粒只賣(mài)七八毛錢(qián)，但在美國(guó)價(jià)格達(dá)到400美元左右，仿制藥也要60多美元。

自2019年下半年上海醫(yī)藥推進(jìn)罕見(jiàn)病業(yè)務(wù)平臺(tái)，一年的時(shí)間里，對(duì)于因?yàn)樵�料供�?yīng)原因停止生產(chǎn)的罕見(jiàn)病藥物積極和原料供應(yīng)商協(xié)商保供問(wèn)題，陸續(xù)恢復(fù)了維A酸片、ACTH、青霉胺片、尿崩停等4個(gè)產(chǎn)品的生產(chǎn)。

低價(jià)保障、恢復(fù)生產(chǎn)，固然是作為國(guó)企的上海醫(yī)藥，秉承社會(huì)責(zé)任為先的體現(xiàn)，但畢竟不通行于所有罕見(jiàn)病藥企。

對(duì)患者而言，價(jià)格不貴的罕見(jiàn)病藥物和高值藥一樣，難以獲得，斷貨時(shí)有發(fā)生�；�因療��、RNA療法等新技術(shù)的進(jìn)步，讓罕見(jiàn)病有著更多的治療選擇，既為患者帶來(lái)生的希望，又因?yàn)樯鲜性缙�，難免面臨價(jià)格昂貴的問(wèn)題。

「健康中國(guó)2030」戰(zhàn)略提出了「一個(gè)都不能少」的宏偉目標(biāo)，但守護(hù)罕見(jiàn)病患者的健康談何容易？

這既是「錢(qián)」的問(wèn)題，但又不僅僅是「錢(qián)」的問(wèn)題。（李非凡為化名）

來(lái)源｜健康界