在我們體內(nèi)，每天潛伏著數(shù)千個(gè)因DNA錯(cuò)誤而發(fā)生突變的細(xì)胞，它們都存在著最終致癌的可能性。現(xiàn)有理論認(rèn)為，癌癥是由兩種類型的基因突變導(dǎo)致，分別是原癌基因的突變和抑癌基因的失活。但是，并不是所有基因突變都會(huì)導(dǎo)致癌癥，以身上的痣為例，基因突變會(huì)導(dǎo)致痣的癌變從而形成黑色素瘤，可值得注意的是，絕大多數(shù)痣永遠(yuǎn)不會(huì)發(fā)生癌變，這是什么原因呢？科學(xué)家們一直致力于解開導(dǎo)致這一差異性的原因，這一難題也終于在最近得到了攻克。

近日，美國紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)黑色素瘤的致癌能力在學(xué)術(shù)期刊《Science》上發(fā)表了最新研究，題目為“Developmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma”，該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了影響黑色素細(xì)胞癌變的關(guān)鍵成分——細(xì)胞環(huán)境內(nèi)的染色質(zhì)修飾酶ATAD2蛋白，這一基因能通過與染色體不同區(qū)域結(jié)合，激活與細(xì)胞胚胎發(fā)育相關(guān)的基因，從而增加突變?cè)�癌基因的致癌能力，促使癌癥形成，并由此提出了影響細(xì)胞癌變的第3個(gè)關(guān)鍵因素，即由細(xì)胞環(huán)境所啟動(dòng)的致癌能力。

文獻(xiàn)DOI：10.1126/science.abc1048

黑色素瘤與BRAF基因突變相關(guān)，在這項(xiàng)研究中，研究人員首先在斑馬魚模型中驅(qū)動(dòng)了BRAF基因表達(dá)，并允許其在黑色素細(xì)胞的神經(jīng)嵴期（發(fā)育早期）、成黑色素細(xì)胞期（發(fā)育中期）和成熟期三個(gè)階段激活癌細(xì)胞。試驗(yàn)結(jié)果顯示，黑色素細(xì)胞在早期和中期兩個(gè)發(fā)育階段時(shí)，對(duì)BRAF基因有強(qiáng)烈的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，均激活了癌細(xì)胞，而相比之下，成熟期的黑色素細(xì)胞對(duì)BRAF基因的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)則幾乎缺失，基本沒有基因發(fā)生突變。

為了將研究擴(kuò)展至人類細(xì)胞，研究人員開發(fā)了一種人類多能干細(xì)胞 (hPSC) 衍生的腫瘤模型，同樣將其分化為三個(gè)階段，并將其移植到小鼠體內(nèi)，研究顯示，與斑馬魚模型中的發(fā)現(xiàn)相似，人類成熟期黑色素細(xì)胞對(duì)惡性轉(zhuǎn)化具有相對(duì)抵抗力，而早期和中期的黑色素細(xì)胞則很容易發(fā)展成腫瘤。

用綠色熒光蛋白（GFP）標(biāo)記黑色素細(xì)胞的斑馬魚（左上角）；GFP標(biāo)記黑色素細(xì)胞的放大圖（左下角）；人類干細(xì)胞衍生黑色素細(xì)

這就引發(fā)了一個(gè)問題，這三個(gè)階段的細(xì)胞類型之間有什么本質(zhì)上的區(qū)別？在將它們進(jìn)行了GSAA通路分析后，結(jié)果顯示，在早期和中期黑色素細(xì)胞中，包括ATAD2、BPTF、BAZ1A、EZH2 在內(nèi)的幾種染色質(zhì)修飾酶顯著上調(diào)。由此，研究人員提出假設(shè)，這些染色質(zhì)修飾酶或許是讓早期和中期黑色素細(xì)胞產(chǎn)生癌變的“罪魁禍?zhǔn)住薄?/p>

通過進(jìn)一步的研究，研究人員發(fā)現(xiàn)其中的一種染色質(zhì)修飾酶ATAD2，通常在黑色素瘤患者中被放大或過度表達(dá)。為了驗(yàn)證ATAD2在黑色素瘤形成過程中的關(guān)鍵作用，研究人員先將ATAD2在黑色素瘤斑馬魚模型中去除，結(jié)果顯示，去除后，黑色素細(xì)胞失去了癌變的能力，隨后，又將ATAD2重新添加到黑色素細(xì)胞中，細(xì)胞便重新獲得了致癌的能力，這意味著，ATAD2是黑色素瘤能否順利形成過程中的關(guān)鍵因素。

研究人員繼續(xù)利用MSK和癌癥基因組圖譜提供的大量數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果證明，ATAD2 激活的癌癥患者生存率顯著降低，這表明，它的確在癌癥基因組方面發(fā)揮著重要的作用。

總的來說，此次在黑色素瘤中對(duì)ATAD2蛋白的新發(fā)現(xiàn)，不僅僅將為癌癥治療提供新的藥物靶點(diǎn)，更重要的是，此次對(duì)于癌癥形成所提出的致癌能力第3因素理論，與傳統(tǒng)理論形成了鮮明對(duì)比，為癌癥治療提供了新的理論見解。

該研究的主要作者Baggiolini博士將癌癥發(fā)展比作起火，基因突變比作火柴，致癌能力比作木頭，對(duì)癌癥形成的第3因素理論做了生動(dòng)的解釋：“DNA突變就像點(diǎn)燃的火柴，如果用錯(cuò)了木頭，或者木頭是濕的，你可能會(huì)得到一點(diǎn)閃爍但不會(huì)起火，如果你有合適的木頭，再加上一些火種，整個(gè)東西便會(huì)燃燒起來�！�