“最是人間留不住，朱顏辭鏡花辭樹”，人總是要老的，衰老是一種不可逆轉(zhuǎn)的自然過程。全球老齡化問題逐年加劇，抗衰老研究熱潮隨之而來，各種抗衰老藥物 （例如NAD +前體、白藜蘆醇、二甲雙胍、雷帕霉素、阿司匹林） 和療法 （Senolytics療法、干細(xì)胞療法、間歇性飲食） 也相繼被發(fā)掘出來，很多已進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

免疫系統(tǒng)是機(jī)體應(yīng)對各種內(nèi)外危機(jī)的防火墻，是抵御外來“入侵者”病原體和“叛變者”腫瘤細(xì)胞的核心力量。 免疫細(xì)胞可能成為對抗衰老的關(guān)鍵靶標(biāo) 。然而，到底是“機(jī)體衰老”引起的“免疫衰老”，還是“免疫衰老”引起了“機(jī)體衰老”，這是個(gè)問題！

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衰老與免疫衰老

2021年5月，美國明尼蘇達(dá)大學(xué)的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)布一項(xiàng)重磅成果： 免疫系統(tǒng)的衰老會導(dǎo)致實(shí)體器官衰老。

研究表明， 衰老的免疫細(xì)胞是衰老細(xì)胞中最危險(xiǎn)的一種細(xì)胞類型，會加速實(shí)體器官衰老，從而促進(jìn)全身衰老。因此，衰老的免疫細(xì)胞也成為延緩衰老的關(guān)鍵靶標(biāo)。為什么說免疫細(xì)胞衰老會導(dǎo)致全身性衰老？ 要解答這個(gè)問題，我們先要解答兩個(gè)基本問題： 衰老和免疫衰老。

什么是衰老

衰老細(xì)胞是衰老的關(guān)鍵驅(qū)動因素，衰老細(xì)胞的典型特征是細(xì)胞周期停滯，并發(fā)展為多方面的衰老相關(guān)分泌表型（SASP），可分泌多種促炎因子、趨化因子，導(dǎo)致慢性炎癥狀態(tài)，誘導(dǎo)周圍組織損傷。這也導(dǎo)致了與衰老相關(guān)性疾病的發(fā)生，如2型糖尿病、心血管疾病、自身免疫病等。

2015年，美國梅奧醫(yī)學(xué) 中心的 James Kirkland 博士 等在 Aging Cell 雜志發(fā)表論文， 文章提到正處于臨床試驗(yàn)中的Senolytics療法是延緩衰老的一種療法。 Senolytics療法可以能夠選擇性地誘導(dǎo)衰老細(xì)胞死亡，由兩 種成分組成：達(dá)沙替尼和槲皮素 。其中，達(dá)沙替尼可清除衰老的人脂肪細(xì)胞祖細(xì)胞，而槲皮素可以殺傷衰老的人內(nèi)皮細(xì)胞和小鼠骨髓干細(xì)胞，兩者聯(lián)合使用效果更強(qiáng)。

什么是免疫衰老

在衰老過程中，免疫系統(tǒng)失去對病原體和癌細(xì)胞作出有效反應(yīng)的能力，這種免疫功能的下降被稱為免疫衰老。其特征為幼稚期記憶T細(xì)胞比率、CD4/CD8比率、鈣介導(dǎo)信號受損和胸腺萎縮的變化。

免疫系統(tǒng)的老化或免疫衰老會增加老年人的發(fā)病率和死亡率。然而，目前尚不清楚免疫衰老對全身性衰老的影響到底有多大。

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免疫細(xì)胞衰老如何影響全身衰老

在此前的研究中，科研人員發(fā)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)小鼠中降 低ERCC1-XPF內(nèi)切酶 （ Ercc1基因可編碼一種關(guān)鍵的DNA修復(fù)蛋白） 的表達(dá)會破壞內(nèi)源性DNA的損傷修復(fù)，并在多個(gè)組織中加速內(nèi)源性氧化損傷和衰老細(xì)胞的累積，這會導(dǎo)致小鼠過早出現(xiàn)與衰老姓疾病與病理學(xué)特征。人類中也同樣如此。

研究思路

1.敲除小鼠造血細(xì)胞中的Ercc1基因，制得免疫細(xì)胞衰老小鼠模型。

2.觀察檢測免疫細(xì)胞衰老小鼠模型和正常小鼠的在衰老相關(guān)變化。

3.移植年輕的免疫細(xì)胞。將基因敲除小鼠的脾臟細(xì)胞移植到正常小鼠，將正常小鼠的脾臟細(xì)胞移植到基因敲除小鼠，看衰老相關(guān)變化。

4.雷帕霉素治療基因敲除小鼠。

首先要制作免疫細(xì)胞衰老小鼠模型。 研究人員在小鼠造血細(xì)胞中敲除了Ercc1基因，實(shí)現(xiàn)只有免疫細(xì)胞衰老的目的，以探討免疫系統(tǒng)衰老對機(jī)體衰老的影響。

研究人員發(fā)現(xiàn)，基因敲除小鼠成年后表現(xiàn)出免疫過早衰老，其特征是特異性免疫細(xì)胞群的損耗和衰老以及免疫功能受損，并與正常小鼠在自然衰老的變化類似。具體表現(xiàn)在： 免疫細(xì)胞數(shù)量顯著減少，且伴隨年齡的增長細(xì)胞數(shù)量持續(xù)下降；脾臟和胸腺重量降低；細(xì)胞衰老標(biāo)志物 （p16、p21） 表達(dá)顯著升高，同時(shí)表達(dá)SASP，且基因敲除小鼠的免疫細(xì)胞 （B細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞） 中p16和p21水平顯著升高，SASP在 免疫細(xì)胞 （T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞） 中的表達(dá)同樣增加。

圖1.造血細(xì)胞中Ercc1的缺失導(dǎo)致免疫加速老化

老年的基因敲除小鼠腎臟、肝臟、肺等多種組織中細(xì)胞衰老相關(guān)標(biāo)志物 （p16和p21） 表達(dá)增加 （圖2） ，但在年輕的基因敲除小鼠中未觀察到此現(xiàn)象，說明 免疫細(xì)胞衰老優(yōu)先于外周衰老。

圖2 免疫系統(tǒng)衰老導(dǎo)致非淋巴器官的衰老和組織穩(wěn)態(tài)喪失

值得注意的是，在基因敲除小鼠中觀察到的衰老和氧化應(yīng)激，造成l其他正常組織的損傷，說明 衰老的免疫細(xì)胞可促進(jìn)全身性衰老。

圖3.將老化的脾細(xì)胞移植到年輕小鼠體內(nèi)會加速它們的衰老

研究人員將基因敲除小鼠或正常老年小鼠的脾細(xì)胞移植到年輕小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)也會加速后者的衰老；而將正常年輕小鼠的脾細(xì)胞植入基因敲除小鼠體內(nèi)，則發(fā)現(xiàn)可減緩后者的衰老 （圖3） 。進(jìn)一步說明 衰老的免疫細(xì)胞會促進(jìn)全身衰老，而 年輕免疫細(xì)胞移植則可延緩衰老。

圖4.雷帕霉素改善了小鼠的免疫功能

最后，研究者用雷帕霉素治療小鼠。 結(jié)果顯示，雷帕霉素可降低免疫細(xì)胞中的衰老標(biāo)記物、提高免疫功能。 說明小鼠免疫功能獲得改善，證明了免疫衰老可以被調(diào)節(jié)，為延緩衰老提供了有效策略。

文章結(jié)論：

1. 內(nèi)源性DNA損傷會加速免疫細(xì)胞衰老或死亡。

2. 免疫細(xì)胞衰老會驅(qū)動全身性衰老。

3. 年輕的免疫細(xì)胞可以減緩衰老進(jìn)程。

4. 雷帕霉素能使免疫細(xì)胞恢復(fù)活力。

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文末小結(jié)

免疫細(xì)胞易受DNA損傷的影響，如果損傷得不到及時(shí)修復(fù)，就會導(dǎo)致免疫細(xì)胞衰老甚至凋亡，隨之而來的是體弱多病和機(jī)體衰老。免疫細(xì)胞的衰老不但會影響先天性和適應(yīng)性免疫，還可能影響實(shí)體器官的衰老，加速正常衰老過程。免疫細(xì)胞衰老對機(jī)體全身性衰老有著重大的影響。

古今中外，人們一直在探索如何能夠?qū)崿F(xiàn)“長生不老”。延緩衰老、追求長壽歷來是永恒不變的主題。這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞衰老可能對全身性衰老具有促進(jìn)作用，抗衰防老的關(guān)鍵就是保持身體中免疫細(xì)胞的數(shù)量和活性，這無疑為抗衰老藥物找到了重要靶點(diǎn)。

相信有朝一日，我們也能利用免疫細(xì)胞放慢衰老的腳步。