近日，騰盛博藥宣布，其新冠中和抗體BRII-196/BRII-198 “雞尾酒”療法在全球多中心3期臨床試驗中完成受試者入組。作為研究分析的一部分，試驗也將評估該聯(lián)合療法對感染新冠病毒變異株受試者的臨床效果，其中包括近期備受關注的“德爾塔”（Delta）變異株感染者。

據(jù)悉，這不僅是最早進入3期臨床的由中國本土企業(yè)開發(fā)的新冠中和抗體之一，更是全球為數(shù)不多的、具有治療新冠病毒“德爾塔”變異株感染者真實世界案例的中和抗體“雞尾酒”療法。

那么，如何理解該中和抗體聯(lián)合療法對新冠病毒不同變異株展現(xiàn)出的治療潛力？從研究設計到臨床進展，BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法的開發(fā)經(jīng)歷了怎樣的過程？

近日我們采訪了騰盛博藥高級副總裁、生物制藥部門負責人朱青博士。朱青博士也是開發(fā)這一聯(lián)合療法的主要負責人，她幾乎全程參與了這項研究。

騰盛博藥高級副總裁、生物制藥部門負責人朱青博士

與時間賽跑，4個月拿到IND批件

時間拉回到2020年初。面對突如其來的新冠疫情，許多生物醫(yī)藥公司和研究者第一時間投身到了新冠藥物的研發(fā)中，期待能盡快找到治療方法，騰盛博藥就是其中的一員。

“騰盛博藥一直致力于開發(fā)針對重大公共衛(wèi)生疾病領域的疾病，包括抗感染類和中樞神經(jīng)類疾病的療法。我們在傳染病研究領域，尤其是呼吸道病毒藥物研發(fā)領域積累了很多經(jīng)驗。新冠疫情爆發(fā)后，公司毫不猶豫地決定進行新冠中和抗體療法的開發(fā)，希望用我們的所長，為人類抗擊疫情貢獻一份力量�！敝烨嗖┦勘硎�。

提到中和抗體，大家最熟悉的是它的中和功能，也就是通過與病毒表面的特異性抗原相結合，防止它們與細胞上表達的受體相結合并進入細胞。這一功能可防止病毒感染那些正常細胞。

“與疫苗相比，中和抗體不但可用于治療受到新冠病毒感染的患者，而且能夠作為預防性療法，給容易受到感染的高危人群提供被動免疫能力。中和抗體的優(yōu)勢還體現(xiàn)在患者接受注射后抗體能夠立即生效，即使不能對疫苗產(chǎn)生足夠免疫應答的人群（例如一些老年人等）同樣有效�！敝烨嗖┦拷榻B道。

為何從一開始就選擇了“雞尾酒”聯(lián)合療法，則是源于騰盛博藥團隊豐富的抗病毒藥物研發(fā)經(jīng)驗。

“新冠病毒是RNA病毒，從歷史經(jīng)驗及病毒學原理來看，RNA病毒的突變率一般都很高，因此在設計之初，我們就決定開發(fā)‘雞尾酒’療法，也就是希望通過具有不同作用機制的中和抗體聯(lián)合用藥，來預防未來可能會出現(xiàn)的病毒突變情況”朱青博士說。

這是一個與時間賽跑的過程。為了能夠以最快的速度找到合適的中和抗體，騰盛博藥在快速調(diào)研后發(fā)現(xiàn)，有豐富抗體研究經(jīng)驗的清華大學張林琦教授與深圳市第三人民醫(yī)院張政教授的研究團隊已經(jīng)從中國被治愈的新冠肺炎患者中發(fā)現(xiàn)了多個具有治療COVID-19潛力的全人源單克隆中和抗體。于是，三方很快建立了合作，共同成立騰盛華創(chuàng)以推動中和抗體的研發(fā)。遠在美國的朱青博士也立刻趕回中國，日夜奮戰(zhàn)參與到研究中。在多方的齊心協(xié)力下，兩款具有不同結合位點的新冠中和抗體——BRII-196和BRII-198成功被篩選出來。

據(jù)朱青博士介紹，BRII-196和BRII-198是從康復期的COVID-19康復患者中獲得的非競爭性結合新冠病毒刺突蛋白中和抗體，均提供了針對新冠病毒的高度中和活性。此外，研究人員還應用了基因工程技術，以降低抗體介導依賴性增強作用（ADE）的風險，并通過對每種抗體的可結晶片段區(qū)域（Fc段）進行了修飾，以延長抗體的半衰期，以期獲得更持久的治療效果。

基于這樣的抗體設計，由BRII-196和BRII-198組成的‘雞尾酒’療法可以非競爭性地識別新冠病毒刺突蛋白RBD中獨特的表位，減少在抗體治療過程中產(chǎn)生抗藥性病毒的機會，進而增加抗體與未來病毒變種結合的可能性。

2020年7月，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）批準了BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法的臨床試驗申請，騰盛博藥也成為了當時全球范圍內(nèi)最早進入新冠中和抗體臨床試驗的幾家公司之一。

“從抗體的最初篩選到開始人體試驗，我們只用了不到4個月時間。在新藥研發(fā)領域，尤其是在抗病毒抗體的藥物研發(fā)領域，這一速度幾乎是前所未有的�！敝烨嗖┦可钣懈杏|地說到。在她看來，這樣的速度不僅是基于騰盛博藥自身在抗病毒藥物領域擁有豐富的研發(fā)經(jīng)驗，更得益于科研院所、醫(yī)院、CRO、以及政府機構的之間的相互合作和支持。

迎難而上，開展全球臨床試驗

通常情況下，獲得臨床批件后，研究人員就可以招募患者開展臨床研究。但隨著2020年7月中國的疫情得到基本控制，新冠患者越來越少，這意味著臨床試驗很難再招募到患者。此時，騰盛博藥團隊決定暫停中國的臨床研究，轉(zhuǎn)移至美國進行BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法的臨床試驗申請。

這個決定并不容易，因為這意味著人力、物力、財力等多方面的壓力和挑戰(zhàn)，但騰盛博藥團隊并沒有猶豫。2020年9月，朱青博士回到美國，開始主導BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法的臨床申報和研究開展。盡管彼時在美國開展新冠抗體臨床研究項目較多，患者招募面臨競爭壓力，但得益于BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法在健康人群中取得的良好安全性數(shù)據(jù)，該聯(lián)合療法得到了美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）下屬的國家過敏和傳染病研究所（NIAID）的支持和資助，使得這一研究（ACTIV-2）得以快速推進。

目前，騰盛博藥正在全球范圍內(nèi)開展的ACTIV-2試驗，是一項隨機、雙盲、安慰劑組對照的2/3期臨床試驗，對COVID-19出現(xiàn)癥狀后較早期（首發(fā)癥狀后5天內(nèi)）和更晚的（首發(fā)癥狀后5-10天）疾病進展高風險門診患者進行評估�！拔覀兿Ｍ�通過對發(fā)病較早的病人和發(fā)病較晚的病人的治療效果分別評估，以找出最佳的用藥時間點�！敝烨嗖┦拷榻B道。

在已經(jīng)完成的2期臨床試驗中，該聯(lián)合療法已顯示出了良好的安全性和耐受性。目前，這項3期臨床已在美國、巴西、南非、墨西哥和阿根廷的研究中心完成800多位受試者的入組工作，研究人員正在評估比較抗體組與安慰劑組的受試者在接受治療后28天內(nèi)住院和死亡的主要復合終點。

抵御變異株，初顯治療潛力

值得一提的是，作為ACTIV-2試驗3期研究分析的一部分，研究也將評估BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法對不同類型新冠病毒變異株的臨床有效性。

根據(jù)目前的體外嵌合病毒實驗數(shù)據(jù)，BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法對廣受關注的主要病毒變異株均保持中和活性，包括“阿爾法”（Alpha）、“貝塔”（Beta）、“伽馬”（Gamma）、“伊普西龍”（Epsilon）、“德爾塔”（Delta）以及“拉姆達”（Lambda）。

尤其引人關注的是，該聯(lián)合療法對近期正在流行的“德爾塔”變異株感染患者的治療效果，已在一些臨床救治中得到初步驗證。據(jù)悉，隨著近期中國多個城市相繼出現(xiàn)“德爾塔”變異株感染患者，騰盛博藥于7月已正式啟動BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法在中國的2期臨床，該項目由中國工程院院士、廣州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學研究中心主任鐘南山院士牽頭。

據(jù)騰盛博藥總裁兼大中華區(qū)總經(jīng)理羅永慶先生介紹，公司已經(jīng)與中國的政府機構和醫(yī)院開展合作，為多地提供BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法的臨床救治。截止目前，已有超過400例感染新冠病毒的患者接受了治療，包括感染“德爾塔”變異株的患者。

“根據(jù)我們已收到的醫(yī)院反饋，臨床醫(yī)生已在部分患者中觀察到了明顯的癥狀改善，包括病毒載量的下降、淋巴細胞的上升，以及有些病人肺部炎癥的消失等等，一些重型、危重型的新冠肺炎患者已經(jīng)轉(zhuǎn)為普通型，甚至出院。此外，這一聯(lián)合療法也在臨床中表現(xiàn)出了良好的安全性。”羅永慶先生進一步表示。由于這些只是醫(yī)生的觀察和反饋，BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法的治療潛力還需要進一步的臨床試驗來驗證。

騰盛博藥總裁兼大中華區(qū)總經(jīng)理羅永慶先生

今年，當BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法傳來好消息之時，很多人好奇，在最初設計這項研究的時候，還沒有“德爾塔”變異株，研究團隊是如何做到了對“德爾塔”變異株的覆蓋。但這對于騰盛博藥和朱青博士而言，并不意外。

“研究設計之初，我們就考慮到了新冠病毒未來可能會出現(xiàn)變異，所以才篩選了兩個具有不同作用機制的中和抗體，開展聯(lián)合療法的研究�，F(xiàn)在來看，我們當初的開發(fā)策略是非常正確的�！敝烨嗖┦炕貞�說。

據(jù)了解，若研究順利，騰盛博藥有望在今年第四季度獲得3期臨床的數(shù)據(jù)。倘若ACTIV-2研究達到預期終點，他們將根據(jù)這一數(shù)據(jù)在中國、美國等多個國家提交BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法的上市申請。

新冠疫情的爆發(fā)，尤其是新冠病毒的不斷變異，給疫苗以及中和抗體的開發(fā)帶來了巨大的挑戰(zhàn)。而騰盛博藥和合作伙伴共同開發(fā)中和抗體聯(lián)合療法的曲折歷程，正是這一時代背景下的縮影。

回首過往一年多的歷程，朱青博士經(jīng)歷和見證了許多難忘且感動的故事，為了和時間賽跑，企業(yè)、科研院所、CRO、政府機構等齊心協(xié)力合作的畫面；研究團隊夜以繼日地工作的情形；以及她在“隔離房”中寫申報材料的時光，一切歷歷在目。

當下，人類與新冠病毒的斗爭還在持續(xù)，抗體藥物的研發(fā)也在繼續(xù)。朱青博士指出，當前已經(jīng)有一些公司正在根據(jù)新冠病毒的變異序列，開發(fā)第二代新冠中和抗體藥物；另一個研發(fā)策略是尋找非常保守、不易變化、又有治療效果的新冠病毒結合位點，最大程度避免新冠病毒變異而導致藥物失效的情況；此外，開發(fā)具有“廣譜效應”的中和抗體及其它預防治療藥物也是未來的方向之一。

朱青博士相信，在科學界和醫(yī)藥界人士的共同努力下，未來一定能開發(fā)出應對新冠病毒不斷變異的疫苗和治療藥物，這也是所有新冠藥物開發(fā)人員的目標和愿望。