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生殖衰老領(lǐng)域最大規(guī)模研究為女性提供生育建議！導(dǎo)讀 在過去的 150 年里，隨著生活水平和醫(yī)療水平的提高，在發(fā)達國家，人們的預(yù)期壽命從 45 歲增加到 85 歲，但大多數(shù)女性自然絕經(jīng)的年齡（Age at Natural Menopause, ANM）相對穩(wěn)定在 50 歲左右。女性的 ANM 對生育能力至關(guān)重要，并影響女性的健康，但至今為止，科學(xué)家們對生殖衰老的研究仍然較局限，對內(nèi)在生物學(xué)認(rèn)識也知之甚少。 當(dāng)前，越來越多的女性選擇將生育推遲，從而增加了輔助受孕技術(shù)的使用和推廣。雖然說保存卵母細(xì)胞和卵巢組織可以延長生育力，但這仍然是有創(chuàng)且存在風(fēng)險的。每一個成熟的卵母細(xì)胞解凍后大約只有 6.5% 的機會實現(xiàn)懷孕，而這一幾率會隨著年齡的增長而迅速下降。因此，加強對生殖衰老過程的認(rèn)識，將對保持和延長女性的生育能力具有重要意義。 全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）前期的研究結(jié)果表明，DNA 損傷反應(yīng)是調(diào)節(jié)生殖衰老的主要生物學(xué)途徑，但其內(nèi)在的分子基礎(chǔ)和更加詳細(xì)的調(diào)控機制等仍待解析。所以說，理解和深入認(rèn)識影響卵巢衰老過程中的分子生物學(xué)過程顯得尤為重要，這將會為治療不孕癥和保持生育能力提供重要理論基礎(chǔ)。 2021 年 8 月 4 日，來自埃克塞特大學(xué)醫(yī)學(xué)院、劍橋大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院等 180 多個機構(gòu)的學(xué)者通力合作并在國際頂尖期刊 Nature 在線發(fā)表了題為 Genetic insights into biological mechanisms governing human ovarian ageing 的文章。 該研究通過超大規(guī)模的人群研究確定了 290 個影響女性生殖壽命的遺傳位點。此外，借助動物模型，他們操縱了與這些遺傳位點相關(guān)的關(guān)鍵基因，并成功地延長了它們的生殖壽命。總的來說，這項研究極大地增加了我們對生殖衰老過程的認(rèn)識，并為更好地預(yù)測哪些女性可能比其他女性更早進入更年期提供了方法。
主要研究內(nèi)容 ANM 相關(guān)基因位點的鑒定 本研究首先使用了來自 201323 名歐洲血統(tǒng)女性的基因組數(shù)據(jù)，并通過全基因關(guān)聯(lián)分析鑒定出 290 個統(tǒng)計學(xué)上與 ANM 相關(guān)的獨立信號，包括 X 染色體上的 6 個信號，這是迄今為止生殖衰老領(lǐng)域規(guī)模最大的研究。 此外，為了驗證該數(shù)據(jù)集及鑒定結(jié)果的準(zhǔn)確性，研究人員使用了 DNA 鑒定公司「23andMe」的獨立樣本數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者具有很高的一致性，這種一致性也在其他人種的數(shù)據(jù)集中觀察到。同時，先前研究報道的和 ANM 相關(guān)的基因變異均包含在這 290 個信號中。
ANM 的多基因效應(yīng) 目前還不清楚常見遺傳變異作用的年齡范圍，即基因影響 ANM 開始年齡和結(jié)束年齡分別是多少。早于 40 歲的 ANM 被認(rèn)為是一種單基因遺傳性疾病，但其也可能由多種基因影響。為了檢測 ANM 分布的哪些部分受到常見遺傳變異的影響，他們計算了 108,840 名女性 ANM 的多基因評分（PGS）。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，34 到 61 歲的 ANM 具有顯著的多基因影響效應(yīng)。盡管說在這些年齡范圍之外的樣本數(shù)量有限，但這些證據(jù)仍表明，在 34 歲以下的年齡，多基因的影響會消失。此外，他們還評估了 PGS 的預(yù)測能力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對于早期絕經(jīng)年齡，僅遺傳風(fēng)險被證明是一個微弱的預(yù)測因子。
ANM 相關(guān)基因在整個生命過程中的作用 先前的研究主要是強調(diào)了 DNA 修復(fù)在調(diào)節(jié)卵巢衰老中的作用。不過，在這項研究中，他們發(fā)現(xiàn) DNA 損傷應(yīng)答（DNA damage response, DDR）和代謝信號通路（如磷脂酰肌醇 3-激酶）在調(diào)節(jié)卵巢衰老過程中存在更廣泛的參與，以及它們在生命過程中何時可能起作用。 鑒定了與復(fù)制應(yīng)激、范可尼貧血、DNA-蛋白交聯(lián)修復(fù)、減數(shù)分裂重組和 58 個涉及凋亡調(diào)節(jié)的基因相關(guān)的 DDR 通路，為細(xì)胞死亡的變化提供了證據(jù)。相關(guān)基因在人類卵泡發(fā)育不同階段存在差異表達，進一步支持了它們在胎兒和卵泡階段具有不同功能的觀點。 此外，研究團隊還分析了絕經(jīng)期提前或推遲對健康的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在基因?qū)用�，絕經(jīng)期提前會增加患 2 型糖尿病的風(fēng)險，并與較差的骨骼健康狀況和增加骨折的風(fēng)險有關(guān)。然而，它可以降低患某些癌癥的風(fēng)險，比如卵巢癌和乳腺癌，這是因為這些癌癥對性激素非常敏感，而當(dāng)女性絕經(jīng)時，性激素水平顯著下降。
基因操縱延長動物的生殖壽命 上述的全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)了 CHEK2（DDR 檢查點激酶）與較晚的 ANM 存在強烈相關(guān)性，即其突變與較長的生殖壽命相關(guān)。前期的研究也表明 CHEK2 在篩選優(yōu)質(zhì)卵母細(xì)胞方面具有關(guān)鍵作用。為了更好地理解檢查點激酶在生理情況下生殖衰老中的作用，他們使用了轉(zhuǎn)基因 Chek2 小鼠模型。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Chek2-/- 雌性小鼠在 13.5 個月前后卵泡閉鎖減少，表現(xiàn)出生殖衰老現(xiàn)象，但在此時，其卵泡數(shù)量顯著高于野生型小鼠，同時 Chek2-/- 雌性小鼠卵泡對促性腺激素刺激的反應(yīng)也顯著高于對照組。 因此，Chek2-/- 雌性小鼠的卵巢儲備消耗減慢，從而改善生殖衰老前后的卵巢功能。
結(jié)語 總的來說，這項研究為女性生殖衰老的生物學(xué)過程提供了深刻的見解，同時該研究鑒定的基因也可以被用來預(yù)測女性絕經(jīng)年齡提前的風(fēng)險，并以此來指導(dǎo)生殖。最后，借助動物模型，他們表明操縱這些基因是能夠延長生殖壽命的，因此也對提高生殖潛能和保持婦女的生育能力具有重要意義。
該研究第一作者，�？巳卮髮W(xué)的 Katherine S. Ruth 博士在接受采訪時說到：「我們希望我們的研究能為女性規(guī)劃未來提供新的建議。通過發(fā)現(xiàn)更多影響絕經(jīng)時間的遺傳因素，我們可以開始預(yù)測哪些女性絕經(jīng)時間較早。」 通訊作者之一，劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)研究委員會流行病學(xué)小組的 John R. B. Perry 博士表示：「這項研究非常令人興奮。盡管還有很長的路要走，但通過將人類基因分析與小鼠研究結(jié)合起來，再加上檢查這些基因何時在人類卵子中啟動，我們現(xiàn)在對人類生殖衰老有了更多的了解，它還讓我們了解到如何幫助避免一些與絕經(jīng)時間有關(guān)的健康問題�！� 牛津大學(xué)婦女和生殖健康學(xué)系 Krina T. Zondervan 教授在同日 Nature 發(fā)表題為 Genetic influences on the timing of menopause 的評述性文章，他提到，這項廣泛的分析確定了影響自然更年期年齡的遺傳變異位點，其中深入闡明了涉及 DNA 損傷修復(fù)等機制，并為預(yù)測和治療早期絕經(jīng)提供了可能。
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