不想老，人類永恒的愿望。

科學(xué)家們?cè)诳顾ダ仙蠂L試的思路很多，我們之前寫過熱量限制、寫過二甲雙胍、寫過換血，今天這項(xiàng)研究則提出了一個(gè)新的干預(yù)對(duì)象，血管！而且，說(shuō)實(shí)話……效果是真的好啊！

今日，《科學(xué)》雜志發(fā)表的一項(xiàng)來(lái)自以色列科研團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)[1]，通過基因手段提升小鼠體內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平，能夠顯著延長(zhǎng)小鼠壽命，雄性小鼠延壽48%、雌性小鼠延壽39%！

而且令人興奮的是，小鼠延長(zhǎng)的完全是健康的壽命，它們各種器官和身體機(jī)能仍然“年輕”，生命晚期患腫瘤的幾率也比正常情況低很多！

小鼠的多種組織和器官保持良好

為什么血管會(huì)和衰老扯上關(guān)系呢？

血管是機(jī)體所有器官共享的最大的細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，我們體內(nèi)的所有細(xì)胞都要依賴血管提供氧氣和其他的血源性營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，清除廢物，血管內(nèi)皮細(xì)胞還會(huì)分泌一些機(jī)體必要的血管生成因子。

與其他的器官一樣，血管也會(huì)經(jīng)歷衰老，并導(dǎo)致功能的下降。而這很可能會(huì)影響其他器官的的生理功能，由此誕生了“衰老的血管理論”。

早在17世紀(jì)，英國(guó)外科醫(yī)生Thomas Sydenham就說(shuō)過，“一個(gè)人的年齡和他的動(dòng)脈一樣衰老”。當(dāng)然了，這個(gè)說(shuō)法指的主要是包括主動(dòng)脈在內(nèi)的大動(dòng)脈彈性下降，但實(shí)際上除了這些大血管，微血管的老化同樣是導(dǎo)致機(jī)體衰老的重要原因。隨著年齡的增長(zhǎng)，各器官中微血管密度（MVD）逐漸降低，這個(gè)現(xiàn)象被稱為微血管稀疏。

想要“操控”血管，就不能繞過血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）。VEGF參與血管生成，在控制血管通透性、維持心血管活性等方面也發(fā)揮重要的作用。它對(duì)微血管密度的維持也是必不可少的。

之前的研究也表明，改善VEGF信號(hào)通路能夠改善年齡導(dǎo)致諸多功能障礙，例如海馬神經(jīng)發(fā)生減少、肝臟再生減弱、骨骼肌運(yùn)動(dòng)能力下降等。

所以說(shuō)，對(duì)VEGF的調(diào)控，是不是能夠從整體上抵抗衰老呢？

研究者們開發(fā)了一種小鼠，這種小鼠肝臟產(chǎn)生的VEGF能夠持續(xù)釋放至體循環(huán)，使得外周組織整體VEGF水平升高。在整個(gè)成年期間，VEGF小鼠的VEGF水平大約為正常小鼠的2倍左右。對(duì)照組小鼠也做了轉(zhuǎn)基因操作，避免基因位點(diǎn)修飾帶來(lái)干擾。

當(dāng)小鼠24個(gè)月大時(shí)進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)照組小鼠的VEGF信號(hào)通路明顯受損，但VEGF小鼠的VEGF通路功能就明顯很正常；VEGF小鼠各組織中的微血管密度也保持得很好。

不過有趣的是，信號(hào)通路功能的下降并非是由于VEGF水平減少，而是一種“誘騙受體”sFlt1水平的升高。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，sFlt1水平會(huì)在血漿中逐漸積累，小鼠1歲大的時(shí)候sFlt1水平已經(jīng)是剛成年時(shí)的2倍了。

衰老小鼠各組織中的誘騙受體水平都有升高

接下來(lái)讓我們看看這些VEGF小鼠的身體情況吧。

與對(duì)照組相比，VEGF小鼠的中位壽命和最大壽命都有所延長(zhǎng)，中位壽命雄性小鼠延長(zhǎng)了48.6%，雌性小鼠延長(zhǎng)了39%。

而且更令人驚訝的是，從圖中可以觀察到，VEGF小鼠的生存曲線形狀更接近矩形，而不是其他類似研究中更接近S形的曲線。這意味著，VEGF小鼠在接近最大壽命的時(shí)候，多數(shù)仍舊是比較健康的。

也就是說(shuō)，VEGF小鼠延長(zhǎng)的壽命，相當(dāng)健康，質(zhì)量非常之高啊。

VEGF小鼠壽命大幅度延長(zhǎng)

一般來(lái)說(shuō)，隨著年齡的增長(zhǎng)，機(jī)體代謝會(huì)更傾向于代謝脂質(zhì)，對(duì)碳水化合物的氧化能力就會(huì)有所降低，不過在2歲的VEGF小鼠中，卻沒有類似的表現(xiàn)；同時(shí)，研究者還發(fā)現(xiàn)在對(duì)照組小鼠中存在更多的白色脂肪，而VEGF小鼠中還保持著典型的、激活的棕色脂肪。

接下來(lái)，研究者詳細(xì)分析了小鼠的身體機(jī)能。

衰老通常伴隨著內(nèi)臟脂肪沉積增加和皮下脂肪減少，這兩個(gè)過程都是不利于健康的。但在MRI下可以發(fā)現(xiàn)，2歲VEGF小鼠的內(nèi)臟脂肪明顯更少，皮膚切片也顯示VEGF小鼠皮下脂肪細(xì)胞層數(shù)更多，說(shuō)明皮下脂肪得到了保護(hù)。

VEGF小鼠內(nèi)臟脂肪更少

研究者進(jìn)一步檢查了小鼠的肝臟。衰老的肝臟中會(huì)積累衰老的內(nèi)皮細(xì)胞，但2歲的VEGF小鼠肝內(nèi)衰老內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量竟然只有6個(gè)月大的正常小鼠那么多。

VEGF小鼠的肌肉和骨骼也保持得很好。在肌肉功能測(cè)試實(shí)驗(yàn)中，32個(gè)月大的VEGF小鼠的表現(xiàn)，與16個(gè)月大的正常小鼠一致；使用CT檢測(cè)小鼠的脛骨，發(fā)現(xiàn)24個(gè)月大的雌性VEGF小鼠骨量比對(duì)照組要高33%。

在衰老機(jī)體中常見炎癥水平升高，對(duì)VEGF小鼠也不是問題。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，24個(gè)月大的VEGF小鼠體內(nèi)，C反應(yīng)蛋白（CRP）水平與3個(gè)月大的對(duì)照組小鼠相當(dāng)，其他一系列免疫相關(guān)標(biāo)志物也有改善。

最后，與年齡相當(dāng)?shù)膶?duì)照組小鼠相比，VEGF小鼠更少出現(xiàn)腫瘤病變。這可能與炎癥的減少有關(guān)，不過具體的因果關(guān)系還需要實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

VEGF小鼠更不容易患上腫瘤

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，這個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長(zhǎng)，誘騙受體sFlt1的增加導(dǎo)致VEGF信號(hào)通路受損，并進(jìn)一步導(dǎo)致微血管稀疏；微血管的缺陷造成組織灌注受損、氧合減少、線粒體受損和代謝改變。

因此，代謝比較活躍的器官和組織，例如脂肪、骨骼肌和肝臟功能逐漸受損，甚至存在顯著的組織喪失。

通過基因手段保持循環(huán)中的VEGF水平能夠維持衰老過程中的血管穩(wěn)態(tài)，提供全面的衰老保護(hù)，減輕各種年齡相關(guān)疾病，例如年齡相關(guān)的體重增加、肝脂肪變性、骨質(zhì)疏松、炎癥和腫瘤。

這項(xiàng)研究使用的小鼠中位壽命只有22個(gè)月，在各種實(shí)驗(yàn)常用的小鼠品系中，算是比較短的，所以研究觀察到的延長(zhǎng)比例可能與其他相關(guān)研究并不具有可比性。不過光就數(shù)據(jù)來(lái)說(shuō)，可以說(shuō)目前在哺乳動(dòng)物中取得的最大進(jìn)展了。

另外，在這項(xiàng)研究中，VEGF水平的升高大約從小鼠8個(gè)月開始（相當(dāng)于人類的40歲），研究者認(rèn)為由此帶來(lái)的抗衰老作用本質(zhì)上是一種預(yù)防，是否能夠用于逆轉(zhuǎn)已經(jīng)發(fā)生的衰老表型還有待研究。

參考資料：

[1] https://science.sciencemag.org/content/373/6554/eabc8479

[2] https://science.sciencemag.org/content/373/6554/490