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顛覆生命科學！AlphaFold預測完整人類蛋白質(zhì)組結(jié)構(gòu)神經(jīng)網(wǎng)絡AlphaFold的“顛覆性”數(shù)據(jù)庫預測出了智人和20種模式生物的逾35萬個結(jié)構(gòu)。 人類基因組攜帶了逾2萬個蛋白質(zhì)的指令，但只有約1/3蛋白質(zhì)的三維結(jié)構(gòu)通過實驗方法得到了解析，很多時候，這些蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)只確定了其中一部分。
現(xiàn)在，一種名為AlphaFold的人工智能（AI）工具改變了現(xiàn)狀。這款工具由位于倫敦的谷歌姐妹公司DeepMind開發(fā)，其預測的結(jié)構(gòu)幾乎覆蓋了完整的人類蛋白質(zhì)組（蛋白質(zhì)組是一個生物表達的全部蛋白質(zhì)）。除此之外，AlphaFold還預測了許多其他生物的幾乎整個蛋白質(zhì)組——從小鼠到玉米再到瘧原蟲（見“折疊選項”）。 這次預測的逾35萬個蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)保存在一個公用數(shù)據(jù)庫中，規(guī)模將在年底擴大到1.3億個。雖然這些預測的準確度有高有低，但研究人員認為這些數(shù)據(jù)或為生命科學領域帶來翻天覆地的變化。
“在我看來，這絕對是顛覆性的成果�！绷私馑械鞍踪|(zhì)的結(jié)構(gòu)能讓你弄清楚它們的機理�！眰惗卮髮W學院（UCL）的計算生物學家Christine Orengo說。 “這是迄今為止AI在推動科學進步方面做出的最大貢獻。我覺得這么說一點兒也不夸張�！盌eepMind聯(lián)合創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官Demis Hassabis說。 但研究人員強調(diào)說，這個數(shù)據(jù)泵只是一個開始，而不是結(jié)束。他們希望接下來能驗證這些預測，更重要的是，將這些預測應用到目前尚無法實現(xiàn)的實驗中�！皳碛羞@個體量的數(shù)據(jù)是了不起的第一步�！眰惗卮髮W學院計算生物學家David Jones說。Jones曾為AlphaFold的上一次迭代擔任顧問。 獲獎預測 去年，DeepMind在生命科學領域一鳴驚人——它的最新版AlphaFold在兩年一度的蛋白質(zhì)預測大賽CASP（蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測關鍵評估）中所向披靡。這個已舉辦多屆的賽事向來是學術人員的競技場，比賽要求參賽團隊對已經(jīng)通過實驗解析但尚未公布的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)進行預測。 AlphaFold的一些預測結(jié)果與準確度很高的實驗模型相當，這讓一些研究人員感嘆AlphaFold將帶來劃時代的影響力。上上周，DeepMind發(fā)布了最新版AlphaFold的源代碼，以及對其開發(fā)過程的詳細闡述[1]（許多學術團隊已經(jīng)開始利用這些資源進行重要預測）。在公開AlphaFold代碼的準備工作中，DeepMind還對其做了優(yōu)化，讓代碼運行起來更高效。CASP比賽中的一些結(jié)構(gòu)曾讓AlphaFold花了好幾天的時間進行計算，但最新的AlphaFold只要幾分鐘到幾小時就能完成計算。 效率的提升讓DeepMind團隊可以預測由人類基因組編碼和20個模式生物的幾乎所有已知蛋白。這些結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)儲存在英國EMBL-EBI（歐洲分子生物學實驗室歐洲生物信息研究所）托管的一個數(shù)據(jù)庫中。 AlphaFold預測的結(jié)構(gòu)覆蓋了98.5%的已知人類蛋白和其他生物的同比例蛋白，除此之外，AlphaFold還能評估其預測結(jié)果的可信度。DeepMind的工程師Kathryn Tunyasuvunakool說：“我們想讓實驗人員和生物學家清楚地知道，哪些預測部分是可信的�！盩unyasuvunakool是DeepMind發(fā)表在《自然》的描述蛋白質(zhì)組預測論文的第一作者[2]。以人類蛋白質(zhì)組為例，AlphaFold對58%的單個氨基酸位置的預測準確度足夠高，可以用來判斷蛋白質(zhì)折疊形狀，Tunyasuvunakool說。其中一部分預測——占整體的36%——的潛在準確度較高，或能揭示對藥物設計有用的詳細原子特征，比如酶的激活位點。 即使準確度稍低的預測結(jié)果也能帶來重要信息。生物學家認為一大部分人類蛋白質(zhì)和其他真核生物（細胞有細胞核的生物）的蛋白質(zhì)擁有一些固有無序的區(qū)域，只是為了配合其他分子才形成了一些明確的結(jié)構(gòu)。AlphaFold首席研究員John Jumper說：“許多蛋白質(zhì)在溶液里扭來扭去，沒有固定的結(jié)構(gòu)�！盇lphaFold預測的一些可信度不高的區(qū)域正好是生物學家認為無序的區(qū)域，DeepMind科學AI主管Pushmeet Kohli說。 研究人員認為，確定單個蛋白質(zhì)如何與其他細胞組分相互作用是AlphaFold面臨的最大難題之一。CASP大賽要求預測的大部分結(jié)構(gòu)都是一個蛋白的獨立折疊單元，也稱為結(jié)構(gòu)域。而人類蛋白質(zhì)組和其他微生物蛋白質(zhì)組的一些蛋白有多個半獨立折疊的結(jié)構(gòu)域。人類細胞還含有多個互作蛋白鏈組成的分子，比如細胞膜上的受體。 數(shù)據(jù)洪流 到今年年底，上周儲存的約36.5萬個預測結(jié)構(gòu)將擴充至1.3億個，這個數(shù)量接近人類已知蛋白總量的一半，EMBL-EBI的結(jié)構(gòu)生物信息學家Sameer Velankar說。隨著新蛋白的發(fā)現(xiàn)和預測能力的提高，這個數(shù)據(jù)庫還會一直更新。Tunyasuvunakool說：“你本來不會相信有朝一日能獲得這樣的資源庫�！彼惹邢胫姥芯咳藛T會帶來哪些洞察。 研究人員已經(jīng)在利用AlphaFold和相關工具理解來自X射線晶體學和冷凍電鏡的實驗數(shù)據(jù)。科羅拉多大學博爾德分校生物化學家Marcelo Sousa利用AlphaFold和細菌用來逃避抗生素黏菌素的蛋白質(zhì)X射線數(shù)據(jù)來制作模型。實驗模型中與AlphaFold預測結(jié)果不同的部分一般也是AlphaFold認為可信度不高的區(qū)域，Sousa認為這顯示出AlphaFold能準確預測自己的極限。 不過，生物學家仍想將這些預測結(jié)果對照實驗數(shù)據(jù)，從而對預測可靠性更有把握，英國MRC分子生物學實驗室的結(jié)構(gòu)生物學家Venki Ramakrishnan說。“我們需要能夠信任這些數(shù)據(jù)�！監(jiān)rengo解釋道。 Jones對AlphaFold的能力印象深刻。但他認為AlphaFold預測的許多模型使用學界之前開發(fā)的軟件也能計算出來。“之前軟件給出的結(jié)果對于大部分蛋白質(zhì)來說可能已經(jīng)夠好了，完全能夠勝任一些研究工作�！蹦切┫露Q心一定要得到某些蛋白結(jié)構(gòu)的研究人員利用實驗方法或許也能成功。 不過，一下子多了這么多蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，很可能會帶來生物學的“范式轉(zhuǎn)移”，美國哥倫比亞大學從事蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預測的計算生物學家Mohammed AlQuraishi說。為了準確預測如此體量的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，他的領域付出了大量時間和精力，目前還沒想好怎么利用這些資源�！爸坝玫鞍踪|(zhì)序列做的研究，現(xiàn)在可以用蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)來做了。” Orengo希望這個數(shù)據(jù)庫能幫她更好地理解蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)約束。她將一個已知蛋白質(zhì)的數(shù)據(jù)庫繪制成了5000個“結(jié)構(gòu)家族”，但數(shù)據(jù)庫中約一半的蛋白質(zhì)只能被排除在外，因為這些蛋白無法在已經(jīng)確定的結(jié)構(gòu)中找到類似物。AlphaFold的預測結(jié)果或能揭示一些新結(jié)構(gòu)，她說，“我們這下可以看到折疊空間的真面目了�！� Jones預計AlphaFold會讓許多生物學家思考要怎樣利用這么多結(jié)構(gòu)和可以輕松得到的更多結(jié)構(gòu)。他說：“今后會有很多學術會議。我們現(xiàn)在有1.3億個模型了，這會如何改變我們對生物學的認知？可能不會有改變，但我覺得會�！� 參考文獻： 1. Jumper, J. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-021-03819-2 (2021). 2. Tunyasuvunakool, K. et al. Nature https://doi.org/10.1038/s41586-021-03828-1 (2021). 原文以DeepMind’s AI predicts structures for a vast trove of proteins標題發(fā)表在2021年7月22日的《自然》的新聞版塊上 |
