嗅覺(jué)是動(dòng)物的一種重要的感覺(jué)，它負(fù)責(zé)感受外界環(huán)境中的氣味信號(hào)，包括成千上萬(wàn)種揮發(fā)性化學(xué)分子。

在果蠅中，氣味是由頭部、觸角和上頜觸須的嗅覺(jué)感受器神經(jīng)元感知的，果蠅與哺乳動(dòng)物嗅覺(jué)系統(tǒng)有相似的組織結(jié)構(gòu)，但與之相比又更簡(jiǎn)約，因此常被作為研究嗅覺(jué)的理想模型。

前期研究顯示，隨著年齡的增長(zhǎng)，果蠅的嗅覺(jué)會(huì)逐漸喪失。此外，嗅覺(jué)能力的喪失也可能是神經(jīng)退化的早期跡象。與此同時(shí)，衰老的果蠅亦會(huì)經(jīng)歷炎癥的急劇增加。比如說(shuō)，腸道中的細(xì)菌失調(diào)導(dǎo)致了腸上皮細(xì)胞損傷的積累，進(jìn)而促進(jìn)了炎癥細(xì)胞因子的釋放，而這些炎癥因子的過(guò)度激活也可能與神經(jīng)退行性病變相關(guān)。

盡管科學(xué)家們已經(jīng)證實(shí)果蠅的嗅覺(jué)會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而下降，但這種下降的機(jī)制仍不清楚。另外，這種嗅覺(jué)的下降與果蠅所經(jīng)歷的炎癥加劇是否以及存在怎樣的關(guān)聯(lián)仍是未知的。

2021 年 7 月 21 日，美國(guó)加州基因泰克公司 & 諾瓦托巴克老年研究所等單位的研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂級(jí)期刊 Nature 在線發(fā)表了題為 Gut cytokines modulate olfaction through metabolic reprogramming of glia 的文章。

圖片來(lái)源：Nature

研究發(fā)現(xiàn)，在腸道細(xì)菌感染后，果蠅大腦中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元以抑制嗅覺(jué)的方式避免動(dòng)物食用更多的病原體。這一研究揭示了一種在遺傳、神經(jīng)元和有機(jī)體水平上將腸道細(xì)菌與動(dòng)物行為聯(lián)系起來(lái)的機(jī)制，這也可能是腸道微生物影響大腦神經(jīng)系統(tǒng)的基本方式之一。

主要研究?jī)?nèi)容

腸道感染可調(diào)節(jié)果蠅嗅覺(jué)

首先，研究人員使用改良的毛細(xì)管喂食器測(cè)定果蠅對(duì)是否含有 Erwinia carotovora carotovora 15 (Ecc15) 的食物的選擇，Ecc15 是一種引起腸道炎癥的非致命性病原體。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，未受感染的果蠅能夠攝入更多含有 Ecc15 的食物；然而，在喂食試驗(yàn)前，經(jīng)口感染 Ecc15 24 小時(shí)后的果蠅對(duì)含有 Ecc15 的食物產(chǎn)生了明顯的厭惡，這表明感染導(dǎo)致嗅覺(jué)辨別的非選擇性下降。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，這種嗅覺(jué)偏好性是短暫的，因?yàn)樾嵊X(jué)識(shí)別在感染 5 天后恢復(fù)，與腸道內(nèi)細(xì)菌的清除和上皮細(xì)胞的再生一致。上述這些觀察表明，果蠅通過(guò)味覺(jué)和免疫受體的協(xié)同激活以及嗅覺(jué)的抑制，表現(xiàn)出對(duì)腸道病原體的厭惡。

圖片來(lái)源：Nature

接下來(lái)，研究人員對(duì)其中的內(nèi)在分子機(jī)制進(jìn)行了探索。果蠅感染 Ecc15 后，受損腸道腸細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生炎性 IL -6 樣細(xì)胞因子 Unpaired 2 和 3 (Upd2 和 Upd3)，后者能夠刺激腸干細(xì)胞增殖和上皮細(xì)胞再生。此外，Upd 家族蛋白也可通過(guò)受體 Dome 激活 JAK-STAT 信號(hào)通路。

后續(xù)的實(shí)驗(yàn)也證明了這一點(diǎn)：他們使用 2xSTAT::GFP 報(bào)告系統(tǒng)來(lái)檢測(cè) JAK-STAT 通路的活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在 Ecc15 感染 4 小時(shí)后，腸道上皮被破壞，大腦中 GFP 表達(dá)上調(diào)。在神經(jīng)膠質(zhì)標(biāo)記陽(yáng)性的大腦稀疏細(xì)胞群中觀察到 JAK-STAT 活性。

進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，在果蠅膠質(zhì)細(xì)胞 (星形膠質(zhì)細(xì)胞、鞘狀膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)周圍膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)下膠質(zhì)細(xì)胞和皮層膠質(zhì)細(xì)胞 17) 的 5 種亞型中，鞘狀膠質(zhì)細(xì)胞 (EG) 是響應(yīng) Ecc15 感染上調(diào) STAT 活性的主要群體。

圖片來(lái)源：Nature

腸道來(lái)源的 Upd 蛋白可調(diào)節(jié)果蠅嗅覺(jué)系統(tǒng)

隨后，為了測(cè)試腸道來(lái)源的 Upd 蛋白是否直接參與感染誘導(dǎo)的 EGs 中 JAK-STAT 信號(hào)的激活，他們使用了 Mex1::Gal4 (一種在大腦中沒(méi)有表達(dá)的腸細(xì)胞驅(qū)動(dòng)因子) 進(jìn)行腸細(xì)胞特異性干擾。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)腸細(xì)胞中 Upd2 和 Upd3 的過(guò)表達(dá)或敲低，神經(jīng)膠質(zhì)中 JAK-STAT 的激活可以在未感染的果蠅中被觸發(fā)或在感染的果蠅中被阻止。因此，腸細(xì)胞來(lái)源的 Upd2 和 Upd3 對(duì)于由感染引起的嗅覺(jué)辨別的調(diào)節(jié)是充分和必要的。

神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的脂質(zhì)代謝重構(gòu)

為了進(jìn)一步探究感染是如何實(shí)現(xiàn)對(duì)嗅覺(jué)的調(diào)節(jié)的，研究人員對(duì)表達(dá) 10xSTAT::GFP 報(bào)告基因的果蠅中樞神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組測(cè)序分析。

結(jié)果表明，與 STAT::GFP− 膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組相比，受 Ecc15 感染和未感染果蠅的 STAT::GFP+ 膠質(zhì)細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組更相似，這表明 JAK-STAT 誘導(dǎo)對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的影響比其他感染相關(guān)的變化更強(qiáng)。

差異表達(dá)基因主要富集在編碼脂質(zhì)代謝和碳水化合物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等通路上，包括脂質(zhì)結(jié)合蛋白、甘油 O -酰基轉(zhuǎn)移酶等。這些結(jié)果表明，JAK-STAT 通路的激活會(huì)誘發(fā)脂質(zhì)代謝的重編程。

圖片來(lái)源：Nature

最后，為了證實(shí)感染或衰老誘導(dǎo)的 EG 代謝變化可影響果蠅觸角神經(jīng)元或膠質(zhì)細(xì)胞的代謝耦合，他們使用 GH146::Gal4 直接干擾投射神經(jīng)元。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在投射神經(jīng)元中過(guò)表達(dá)脂肪酶 4 (Lip-4) 或敲低神經(jīng)元脂質(zhì)結(jié)合蛋白神經(jīng)可顯著改善感染或年老果蠅的嗅覺(jué)辨別能力。

圖片來(lái)源：Nature

研究總結(jié)

綜上所述，這項(xiàng)研究表明，腸道來(lái)源的炎癥細(xì)胞因子能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)和神經(jīng)元的代謝耦合，嗅球中的膠質(zhì)細(xì)胞激活了 STAT，導(dǎo)致了參與乳酸代謝的基因表達(dá)的改變，乳酸代謝會(huì)短暫停止，膠質(zhì)細(xì)胞中脂質(zhì)會(huì)堆積，從而阻礙嗅覺(jué)，但一旦炎癥消退，這種情況就會(huì)恢復(fù)。

而與年齡相關(guān)的腸道炎癥也會(huì)觸發(fā)相同的 JAK-STAT 通路，從腸道到膠質(zhì)細(xì)胞，則會(huì)導(dǎo)致衰老果蠅的嗅覺(jué)發(fā)生永久性變化。

圖片來(lái)源：Nature

總之，這項(xiàng)研究為腸道微生物與神經(jīng)系統(tǒng)的交流添加了又一力證。腸道來(lái)源的 Upd2 和 Upd3 上調(diào)使得 EG 中的脂質(zhì)代謝發(fā)生重構(gòu)，增加膠質(zhì)細(xì)胞和嗅覺(jué)神經(jīng)元之間的乳酸和脂質(zhì)運(yùn)輸。

這一代謝重編程的詳細(xì)特征，以及進(jìn)一步探索脂質(zhì)合成在投射神經(jīng)元中對(duì)膠質(zhì)脂質(zhì)積累和嗅覺(jué)識(shí)別的作用是下一步研究的重點(diǎn)。同時(shí)，這種存在于幼小動(dòng)物的保護(hù)機(jī)制，即感染導(dǎo)致的嗅覺(jué)的改變使其避免接觸含有這些細(xì)菌的食物，是否同樣在其他類型動(dòng)物中保守，仍待更加深入的研究。

題圖來(lái)源：站酷海洛

參考文獻(xiàn)

1. Cai, X.T., Li, H., Borch Jensen, M. et al. Gut cytokines modulate olfaction through metabolic reprogramming of glia. Nature (2021).

2. Wang, A. et al. Opposing effects of fasting metabolism on tissue tolerance in bacterial and viral inflammation. Cell 166, 1512–1525 (2016).

3. Soria-Gómez, E. et al. The endocannabinoid system controls food intake via olfactory processes. Nat. Neurosci. 17, 407–415 (2014).

4. Soni, K. G. et al. Coatomer-dependent protein delivery to lipid droplets. J. Cell Sci. 122,1834–1841 (2009).

5. Chakrabarti, S. et al. Remote control of intestinal stem cell activity by haemocytes in Drosophila. PLoS Genet. 12, e1006089 (2016)