作者：生物世界

撰文 | 王聰

編輯 | 王多魚排版 | 水成文

2020年10月，誕生僅8年的CRISPR基因編輯技術(shù)獲得了科學(xué)獎(jiǎng)最高獎(jiǎng)——諾貝爾獎(jiǎng)的肯定。2021年是CRISPR收獲滿滿的一年，多項(xiàng)CRISPR基因編輯臨床實(shí)驗(yàn)開啟并獲得突破性結(jié)果，CRISPR領(lǐng)域上市公司也紛紛股價(jià)大漲。

尤其是2021年6月26日，Intellia Therapeutics 和再生元合作開發(fā)的治療轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）的CRISPR基因編輯療法NTLA-2001發(fā)布臨床試驗(yàn)結(jié)果，在6名患者中安全有效。這是首個(gè)公布的體內(nèi)CRISPR基因編輯療法的臨床試驗(yàn)結(jié)果，大大擴(kuò)展了CRISPR基因編輯療法的應(yīng)用范圍，能夠直接通過注射在體內(nèi)進(jìn)行高效基因編輯，為許多遺傳疾病的治療開辟了新的途徑，可以說是開啟了醫(yī)學(xué)新時(shí)代。

生物世界根據(jù)相關(guān)資料整理

自CRISPR技術(shù)誕生以來，阻礙其臨床應(yīng)用的主要障礙有兩個(gè)：一是脫靶問題，一是遞送效率問題。隨著技術(shù)的發(fā)展，這兩個(gè)問題已經(jīng)不再是大問題，那么，CRISPR療法能否自此暢通無阻呢？

然而，2021年4月12日，哈佛醫(yī)學(xué)院 David Pellman團(tuán)隊(duì)等在 Nature Genetics期刊發(fā)表論文。通過單細(xì)胞全基因組測序，發(fā)現(xiàn)CRISPR-Cas9基因編輯會(huì)破壞細(xì)胞核結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致微核和染色體橋的出現(xiàn)，最終導(dǎo)致染色體碎裂。

這項(xiàng)研究表明，我們對CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)的安全風(fēng)險(xiǎn)及相關(guān)機(jī)制的認(rèn)識仍有欠缺，在CRISPR基因編輯技術(shù)的安全性評估上還需謹(jǐn)慎。

在此之前，有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了CRISPR基因編輯可能存在的多種潛在風(fēng)險(xiǎn)。

2018年6月12日，Nature Medicine期刊背靠背發(fā)表兩篇論文，指出CRISPR-Cas9基因編輯能夠激活p53引起的DNA損傷，這意味著，正常的p53基因會(huì)抑制CRISPR-Cas9基因編輯，也就是成功被編輯的細(xì)胞的p53基因很可能是有缺陷的，細(xì)胞癌變風(fēng)險(xiǎn)提高，如果將通過CRISPR/Cas9基因編輯的細(xì)胞用于治療，將會(huì)有潛在致癌性風(fēng)險(xiǎn)。

2018年8月8日，Nature 的一篇論文指出，CRISPR/Cas9基因編輯后的小鼠受精卵中出現(xiàn)頻繁的大量堿基缺失（千堿基量級）。

2019年1月28日，Nature Medicine的一篇論文則指出，人體預(yù)先存在針對Cas9蛋白的免疫應(yīng)答，這雖然不是安全問題，但會(huì)影響CRISPR基因編輯的療效。

而這篇 Nature Genetics的論文指出，CRISPR-Cas9基因編輯過程中引入的DNA雙鏈斷裂，可能導(dǎo)致染色體碎裂，這是一種極具破壞性的基因組重排形式，可能會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致致癌融合蛋白的出現(xiàn)或特定基因表達(dá)失調(diào)。

但目前所有CRISPR基因編輯領(lǐng)域臨床療法開發(fā)的公司都沒有考慮這個(gè)問題。

David Pellman指出，目前研究的最多的治療鐮狀細(xì)胞病和地中海貧血的CRISPR療法，是在體外通過CRISPR-Cas9基因編輯CD34+造血干細(xì)胞，然后再回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，他們估計(jì)回輸?shù)难��?xì)胞中有上百萬個(gè)細(xì)胞存在CRISPR-Cas9導(dǎo)致的微核，具有染色體碎裂的風(fēng)險(xiǎn)。

但 David Pellman表示，這項(xiàng)研究并不為了減緩CRISPR的發(fā)展，而是讓人們知道和重視CRISPR-Cas9基因編輯存在的新的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

David Pellman也指出，這種染色體碎裂的風(fēng)險(xiǎn)主要在分裂細(xì)胞中出現(xiàn)，對于眼睛、肌肉等器官和組織的基因編輯就不用擔(dān)心這個(gè)問題，而且不導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂的單堿基編輯（Base Editing）和先導(dǎo)編輯（Prime Editing），也不太可能導(dǎo)致染色體碎裂。此外，還有一些研究人員和商業(yè)公司，為了避免對DNA的改變可能導(dǎo)致的潛在風(fēng)險(xiǎn)，致力于通過編輯mRNA來實(shí)現(xiàn)對疾病的治療。

上述CRISPR-Cas9基因編輯存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)，尚未在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)。但是，目前全世界CRISPR-Cas9治療的人還非常少，隨著CRISPR療法的普及，導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件的基因毒性問題很可能隨之出現(xiàn)。

相關(guān)論文：https://www.nature.com/articles/s41588-021-00838-7https://www.nature.com/articles/s41591-018-0049-zhttps://www.nature.com/articles/s41591-018-0050-6https://www.nature.com/articles/s41586-018-0380-zhttps://www.nature.com/articles/s41591-018-0326-xhttps://www.nature.com/articles/d41587-021-00017-3

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