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美國(guó)斯坦福大學(xué)學(xué)者開發(fā)基于AI的炎癥衰老時(shí)鐘-iAge
衰老是一種自然過程，隨著年齡的增長(zhǎng)所有的人都會(huì)慢慢的衰老，這是自然規(guī)律無法改變。不僅如此，衰老還往往伴隨著一系列的疾病，例如動(dòng)脈粥樣硬化、代謝綜合征、神經(jīng)變性以及認(rèn)知衰退等等。 近年來的研究發(fā)現(xiàn)，許多衰老相關(guān)的疾病的發(fā)生與免疫系統(tǒng)炎癥密切相關(guān)。在衰老過程中，免疫系統(tǒng)失去對(duì)病原體和癌細(xì)胞作出有效反應(yīng)的能力，這種免疫功能的下降被稱為免疫衰老。然而，一直以來，科學(xué)家們卻缺乏能夠識(shí)別高危個(gè)體的免疫指標(biāo)。 2021年7月12日，美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在 Nature 子刊 Nature Aging 期刊發(fā)表了題為：An inflammatory aging clock (iAge) based on deep learning tracks human multimorbidity, immunosenescence, frailty and cardiovascular aging 的研究論文【1】。 這項(xiàng)研究開發(fā)了一種基于人工智能的新的衰老時(shí)鐘——iAge，它可以監(jiān)測(cè)人體內(nèi)的慢性炎癥信號(hào)，從而及時(shí)發(fā)現(xiàn)虛弱、免疫衰老和心血管疾病等患病風(fēng)險(xiǎn)會(huì)上升的個(gè)體，或?qū)λダ舷嚓P(guān)疾病的早診斷、早干預(yù)具有重要意義。
一百多年來，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到免疫系統(tǒng)在維持人體健康和預(yù)防感染方面的重要作用。然而，直到最近幾十年，人們才發(fā)現(xiàn)，老年人的免疫系統(tǒng)炎癥成分經(jīng)常慢性升高，并與癌癥、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和其他疾病的發(fā)病率增加有關(guān)。 慢性炎癥在調(diào)節(jié)生理衰老中起著關(guān)鍵作用，衰老的9個(gè)特征：基因組不穩(wěn)定、端粒長(zhǎng)度縮短、表觀遺傳修飾改變、蛋白質(zhì)聚集沉淀、營(yíng)養(yǎng)感知失調(diào)、線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞衰竭和胞內(nèi)通訊改變，這些都被證明與持續(xù)的系統(tǒng)性炎癥有關(guān)。
與通常由感染引發(fā)的急性炎癥相反，慢性炎癥被認(rèn)為是由物理、化學(xué)或代謝刺激等“無菌”因子引發(fā)的。這種類型的炎癥與衰老密切相關(guān)，其特征是反應(yīng)微弱但持久，最終導(dǎo)致組織和器官的附帶損害。 令人遺憾的是，雖然免疫系統(tǒng)與許多年齡相關(guān)性疾病之間的相互作用已經(jīng)得到充分表征，但目前能夠描述慢性炎癥狀態(tài)的免疫指標(biāo)卻少之又少，這也常常導(dǎo)致一些研究產(chǎn)生了相互矛盾的結(jié)果。 斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院 David Furman 教授領(lǐng)導(dǎo)研究團(tuán)隊(duì)在先前的研究中確定了免疫老化（IMM-AGE）的細(xì)胞復(fù)合度量，它與全因死亡率密切相關(guān)【2】。 在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步重點(diǎn)研究了可溶性免疫生物標(biāo)記物，并定義了系統(tǒng)性慢性炎癥和疾病之間的關(guān)系。 為了研究全身慢性炎癥的特征如何隨我們衰老而變化的，David Furman 和同事在2007年至2016年期間研究了1001人（年齡8-96歲；66%為女性）的血液樣本，并在斯坦福人體免疫監(jiān)測(cè)中心進(jìn)行了全面測(cè)量。 研究人員使用種技術(shù)平臺(tái)處理和分析外周血標(biāo)本的基因表達(dá)、血清細(xì)胞因子水平、細(xì)胞亞群組成、細(xì)胞對(duì)多種刺激的反應(yīng)和對(duì)巨細(xì)胞病毒（CMV）感染的血清陽性。其中，對(duì)902名患者，還使用53個(gè)特征的臨床問卷進(jìn)行了全面的健康評(píng)估。
本研究的流程圖 考慮到慢性炎癥對(duì)許多人類疾病的重要性和缺乏標(biāo)準(zhǔn)的衡量標(biāo)準(zhǔn)，研究團(tuán)隊(duì)利用深度學(xué)習(xí)的人工智能算法開發(fā)了一種新的免疫指標(biāo)，并將這種炎癥性衰老“時(shí)鐘”稱為——iAge。這種衰老“時(shí)鐘”基于一種概念，即血液中特定免疫細(xì)胞和蛋白的水平會(huì)隨衰老而波動(dòng)。 研究人員發(fā)現(xiàn)，iAge越大的人，出現(xiàn)這種年齡相關(guān)性全身炎癥模式的時(shí)間也越早，并且還更容易經(jīng)歷各種長(zhǎng)期健康問題，包括免疫功能下降、心血管疾病，或是身體提早開始虛弱。
此外，研究團(tuán)隊(duì)還通過iAge發(fā)現(xiàn)，干擾素（IFN）相關(guān)趨化因子CXCL9與多種炎癥通路基因的上調(diào)、增殖通路的下調(diào)和內(nèi)皮細(xì)胞衰老有關(guān)。在一項(xiàng)健康老年人的驗(yàn)證研究中，CXCL9抑制小鼠主動(dòng)脈組織的血管功能，并與亞臨床心臟重塑和動(dòng)脈僵硬相關(guān)。
事實(shí)上，趨化因子CXCL9是一種通常會(huì)幫助免疫系統(tǒng)激活T細(xì)胞的蛋白，其年齡相關(guān)性釋放也被認(rèn)為是一種內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的關(guān)鍵因子，能加速iAge。CXCL9通過促進(jìn)細(xì)胞衰老來產(chǎn)生上述作用，在此過程中，細(xì)胞被誘導(dǎo)進(jìn)入一種功能失調(diào)的狀態(tài)，影響血管的正常功能。
對(duì)此，研究人員發(fā)現(xiàn)，在沉默CXCL9之后，可以逆轉(zhuǎn)誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPSC)衍生的衰老內(nèi)皮細(xì)胞的早期細(xì)胞衰老和血管生成能力的喪失。由此揭示了CXCL9等iAge蛋白可能是治療衰老相關(guān)疾病的重要靶標(biāo)。
David Furman 教授表示：“這項(xiàng)研究確定了年齡相關(guān)的慢性炎癥的新指標(biāo)，該指標(biāo)在多個(gè)隊(duì)列中成功預(yù)測(cè)、跟蹤了多種疾病表型，因此可以作為健康與不健康老化的指標(biāo)。研究結(jié)果也證明了免疫系統(tǒng)的炎癥分子和血管生物學(xué)之間的聯(lián)系�！� 總而言之，這項(xiàng)研究開發(fā)了iAge這一新的“衰老時(shí)鐘”，它可以預(yù)測(cè)重要的衰老表型，由此提供了一種發(fā)現(xiàn)個(gè)體出現(xiàn)年齡相關(guān)性疾病和免疫功能下降風(fēng)險(xiǎn)的新方式，并提出了CXCL9和其他iAge蛋白是治療這些癥狀的潛在新靶標(biāo)。 論文鏈接： |
