間充質(zhì)干細(xì)胞是一類貼壁培養(yǎng)后，呈成纖維細(xì)胞樣形態(tài)（紡錘形和梭形），可在體外自我更新，并具有向骨骼、軟骨、脂肪等組織細(xì)胞分化潛能的干細(xì)胞。

截止2021年4月，在ClinicalTrials.gov網(wǎng)站檢索到的間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗超過1200個。

近年來，這個數(shù)字持續(xù)增長，表明間充質(zhì)干細(xì)胞的重要性日益增強。

目前，我國的干細(xì)胞藥物研發(fā)愈發(fā)規(guī)范，吸引大量資本和人才進入。值此成果即將井噴之際，我們通過梳理國外間充質(zhì)干細(xì)胞藥物，來展望這一市場。

據(jù)不完全統(tǒng)計，全球曾經(jīng)獲準(zhǔn)上市的間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品有18款，符合藥品定義的有10款。

其中，3款與澳大利亞Mesoblast公司有關(guān)，4款來自韓國，3款來自日本、印度。

18款間充質(zhì)干細(xì)胞相關(guān)產(chǎn)品（含孤兒藥、有條件批準(zhǔn)藥品、醫(yī)療產(chǎn)品等）；批準(zhǔn)日期和國家為首次批準(zhǔn)；Multistem未統(tǒng)計，因其官網(wǎng)稱該藥不是間充質(zhì)干細(xì)胞

01

多點開花，Mesoblast

Prochymal：移植物抗宿主病

國家. 美國、加拿大、新西蘭

日期. 2010-05

細(xì)胞類型. 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞

適應(yīng)癥. 移植物抗宿主病、克羅恩病

價格. 20萬美元/療程

最初，美國FDA以孤兒藥的方式批準(zhǔn)其用于I型糖尿病的治療。

2012年，Prochymal被賣給澳大利亞的Mesoblast，并在加拿大、新西蘭獲批上市，治療急性移植物抗宿主病。

2015年，Mesoblast與JCR合作，將其改名Temcell在日本上市。

Temcell：移植物抗宿主病

國家. 日本

日期. 2016-02

細(xì)胞類型. 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞

適應(yīng)癥. 移植物抗宿主病

價格. 約12萬美元/系列療程

如前所述，Temcell前身是Osiris公司的Prochymal，Mesoblast公司的Ryoncil。

2019年，TEMCELL又被批準(zhǔn)治療大皰性表皮松懈癥和新生兒缺氧缺血性腦病。

在JCR的財報中，Temcell的銷售收入在2018年約1800萬美元，2019年約2800萬美元。

MPC：骨修復(fù)

國家. 澳大利亞

日期 2010-07

細(xì)胞類型. 自體間質(zhì)前體細(xì)胞

適應(yīng)癥. 骨修復(fù)

價格. 未知

2010年，Mesoblast自主研發(fā)的MPC（Mesenchymal Precursor Cell）在澳大利亞獲得批準(zhǔn)上市，用于受損組織的修復(fù)和再生。

Mesoblast目前市值約10億美元，2020財年660萬美元商業(yè)收入全部來自Temcell，主要收入來自中國、日本等合作方的里程碑付款（2500萬美元）。

02

先行先試，韓國FDA

CellGram：急性心肌梗死

國家. 韓國

日期. 2011-07

細(xì)胞類型. 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞

適應(yīng)癥. 急性心肌梗死

價格. 1.5萬美元

CellGram在胸絞痛發(fā)生后72小時內(nèi)，通過冠狀動脈成形術(shù)使用，以改善心肌梗死患者的左心室血細(xì)胞計數(shù)。在治療6個月后測量顯示，每一次治療提高了6％的左心室射血分?jǐn)?shù)。

到2017年，這種療法已經(jīng)創(chuàng)造了約780萬美元的銷售額。但CellGram在6年期限內(nèi)未能滿足治療600名患者的條件，Pharmicell公司申請將患者最低數(shù)量要求降低到60人，遭到拒絕。

一些行業(yè)觀察家因此猜測韓國會取消其批準(zhǔn)，但這是韓國第一個干細(xì)胞藥，“批準(zhǔn)的取消將對國家聲譽產(chǎn)生有害影響，我們必須做出謹(jǐn)慎的決定。”

Cartistem：退行性關(guān)節(jié)炎

國家. 韓國

日期. 2012-01

細(xì)胞類型. 臍血間充質(zhì)干細(xì)胞

適應(yīng)癥. 退行性關(guān)節(jié)炎和膝關(guān)節(jié)軟骨損傷

價格. 1.9-2.1萬美元

在Cartistem上市應(yīng)用的8年中，累計銷售已經(jīng)超過18000劑。

從2017年到2020年，Cartistem已連續(xù)4年銷售額超過100億韓元（約900萬美元），這一表現(xiàn)明顯優(yōu)于韓國批準(zhǔn)的另外3款干細(xì)胞藥品（年銷售額都不到50億韓元）。

Medipost季度銷售趨勢（百萬韓元,來源：Medipost）

Kim SJ等研究者對128名產(chǎn)品使用者進行了回顧性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在隨訪2年后，這些患者的疼痛和功能得到改善，且有統(tǒng)計學(xué)意義。

目前，該產(chǎn)品已在美國完成I期和IIa期臨床試驗，正在日本開展II期臨床試驗。

Cupistem：克羅恩病

國家. 韓國

日期. 2012-01

細(xì)胞類型. 自體脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞

適應(yīng)癥. 復(fù)雜性克羅恩病并發(fā)肛瘺

價格. 3000-5000美元

Cupistem被用于減輕克羅恩氏瘺管的炎癥。

在一項II期臨床試驗中，43個患者在12個月后評估了瘺管愈合情況，其中80.8％的患者表現(xiàn)為完全的瘺管愈合。24個月后，這些患者中有75％完全閉合，顯示出可持續(xù)的安全性和治療效果。

NeuroNATA-R：肌萎縮側(cè)索硬化癥

國家. 韓國

日期. 2014-07

細(xì)胞類型. 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞

適應(yīng)癥. 肌萎縮側(cè)索硬化癥、運動神經(jīng)元病

價格. 1.8-7.2萬美元（根據(jù)體重）

NeuroNATA-R是韓國Corestem公司提供的干細(xì)胞療法。在每次注射干細(xì)胞的4周前，需要從患者自身的骨髓中采集間充質(zhì)干細(xì)胞。

在評估安全性的I期臨床試驗中，有7位患者接受了鞘內(nèi)注射兩次，并隨訪了12個月。該研究顯示它有良好的安全性。

03

不甘落后，日本印度

Stempeucel：嚴(yán)重肢體缺血

國家. 印度. 歐盟批準(zhǔn)

日期. 2015-06

細(xì)胞類型. 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞

適應(yīng)癥. 血栓閉塞性動脈炎

價格. 2200美元（2017）

2015年，Stempeucel以孤兒藥的形式獲得了歐洲藥品管理局（EMA）的批準(zhǔn)，治療血栓閉塞性動脈炎。

2017年，印度藥品管理總局(DCGI)授予了Stempeucel有限營銷許可，用于治療因Buerger病引起的嚴(yán)重肢體缺血患者。2020年，DCGI完成了正式批準(zhǔn)。

Stempeucel的研發(fā)歷時12年，最終成為印度第一個被批準(zhǔn)用于商業(yè)用途的同種異體細(xì)胞治療產(chǎn)品。

Alofisel：克羅恩病

國家. 日本. 歐盟批準(zhǔn)

日期. 2018-3

細(xì)胞類型. 脂肪間充質(zhì)干細(xì)胞

適應(yīng)癥. 克羅恩病患者復(fù)雜肛周瘺

價格. 約7萬美元/療程

2018年，日本制藥巨頭Takeda與比利時干細(xì)胞公司TiGenix聯(lián)合宣布，EMA已批準(zhǔn)Alofisel (darvadstrocel,Cx601)，用于瘺管對至少一種傳統(tǒng)或生物療法反應(yīng)不足的克羅恩病復(fù)雜性肛周瘺的治療。

但Alofisel在獲得所謂第三級批準(zhǔn)時遇到了一些困難，這是用來指代國家級付款人保險的術(shù)語。例如，英國NICE拒絕推薦Alofisel，理由是其在臨床試驗中獲益不大。

2019年，Takeda決定在歐洲采取基于價值的定價。也就是說，如果患者沒有改善，他們將承擔(dān)部分或全部費用。

在截止2020年3月31日的財政年度中，Takeda從Alofisel獲得的收入約35萬美元。

Stemirac：脊髓損傷

國家. 日本

日期. 2018-12

細(xì)胞類型. 自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞

適應(yīng)癥. 脊髓損傷

價格. 13.5萬美元

Stemirac的上市有些爭議，它只做了II期臨床試驗，就獲得了有條件批準(zhǔn)，并被納入國民健康保險。

此舉遭到Nature批評，認(rèn)為其臨床試驗中沒有對照組，治療組只有13名受試者。而日本方面則回應(yīng)，設(shè)立對照組可能產(chǎn)生道德問題。

據(jù)2019年的一篇文章預(yù)測，Stemirac將在未來9年中，每年給Nipro公司帶來約340萬美元的收入。

04

上市不是終點，效價比很關(guān)鍵

在上市的間充質(zhì)干細(xì)胞藥物中，最貴的無疑是拿下“全球首個干細(xì)胞藥物”頭銜的Prochymal，一個療程定價20萬美元。

排在2-4位的是Stemirac（13.5萬美元）、Temcell（約12萬美元）和Alofisel（7萬美元），都與日本企業(yè)或市場有關(guān)。

而最便宜的Stempeucel（2200美元）在印度獲得的是有限營銷許可，因此價格受到限制。

圖片來源：pixabay

獲得批準(zhǔn)上市，無疑是每一個新藥研發(fā)者翹首以盼的終點。但要獲得市場認(rèn)可，更關(guān)鍵的因素或許還是藥物的效價比，以及能否被納入保險報銷。

上述藥品中，銷售情況最好的Temcell就享受了納入健保給付帶來的好處。

為了促進再生醫(yī)療發(fā)展，日本的再生醫(yī)療產(chǎn)品上市后將可納入健保給付。Temcell一劑價格為868,680日元，系列療程約1390萬日元。由于健保輔助，患者只承擔(dān)10-30%。

2014-2017年，Provenge、Glybera、Chondrocelect、MACI這4款細(xì)胞/基因療法在歐盟退市或暫停，原因往往與安全因素?zé)o關(guān)，而是不能說服政府和保險公司為其報銷費用。

圖片來源：pixabay

我國的干細(xì)胞企業(yè)在研發(fā)過程中，可能也需要關(guān)注藥物經(jīng)濟學(xué)。

只有效價比高的藥物，才能在批準(zhǔn)上市之后，進一步得到患者、監(jiān)管機構(gòu)和保險公司的多方認(rèn)可，從而獲得商業(yè)上的成功。

而要提高間充質(zhì)干細(xì)胞藥物的效能，之前有一篇文獻曾經(jīng)分析過：

相信，隨著干細(xì)胞研究的深入，制備成本的降低，間充質(zhì)干細(xì)胞藥物的效價比也會越來越高。最終，讓我們每一個人都能從干細(xì)胞行業(yè)的發(fā)展中獲益。