乙型肝炎在全球帶來巨大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)，超過3億人受到它的困擾。雖然目前的抗病毒療法能夠達(dá)到控制乙肝病毒復(fù)制的效果，但是卻很難達(dá)到治愈乙肝的目的。每年約有90萬人死于慢性乙肝引起的并發(fā)癥。
今日，Vir Biotechnology公司公布了其旨在功能性治愈乙肝的創(chuàng)新RNAi和中和抗體療法的最新臨床結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，它們都能夠快速有效地降低血清中的乙肝病毒表面抗原水平（HBsAg），為恢復(fù)患者的免疫應(yīng)答，讓患者自身的免疫系統(tǒng)控制病毒復(fù)制，達(dá)到功能性治愈的目標(biāo)帶來了希望。
RNAi療法VIR-2218持續(xù)降低乙肝病毒表面抗原水平
以往的多項(xiàng)科學(xué)研究已經(jīng)顯示，慢性乙肝之所以難于治愈，除了HBV在體內(nèi)復(fù)制以外，病毒生成的大量蛋白會抑制人體的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致免疫細(xì)胞無法起到控制病毒復(fù)制的作用。因此，想要重新激發(fā)免疫細(xì)胞的功能，需要降低病毒蛋白的表達(dá)。
Vir公司和Alnylam Pharmaceuticals聯(lián)合開發(fā)的VIR-2218是一款靶向HBV的X基因的RNAi療法。這一位點(diǎn)讓它可以使用一個siRNA就能夠抑制整合病毒DNA（intDNA）和共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）表達(dá)乙肝病毒表面抗原。
它使用了Alnylam的ESC+技術(shù)，降低siRNA的脫靶效應(yīng)，從而減少了療法的毒副作用。對于一款可能用于治療上百萬患者的常見病療法來說，減少毒副作用是非常重要的一環(huán)。
▲VIR-2218簡介（圖片來源：參考資料[2]）
在1/2期臨床試驗(yàn)中，慢性乙肝患者相隔28天，接受了兩劑VIR-2218或安慰劑的治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示，VIR-2218能夠劑量依賴性地降低患者的HBsAg水平。71%的患者HBsAg水平降低超過1 log10（10倍）。
進(jìn)一步數(shù)據(jù)分析顯示，高劑量的VIR-2218與持久的HBsAg水平降低相關(guān)。在接受劑量為100-200 mg的VIR-2218治療的12名患者中，有4名患者HBsAg水平降低到100 IU/mL的閾值以下并且維持48周。香港大學(xué)（The University of Hong Kong）的Man-Fung Yuen教授在Vir公司的電話會議中表示，達(dá)到這一閾值具有重要意義，因?yàn)橐酝难芯勘砻�，將HBsAg水平控制在100 IU/mL以下有望帶來功能性治愈。
▲高劑量的VIR-2218與HBsAg的持續(xù)降低相關(guān)（圖片來源：參考資料[2]）
VIR-2218與免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)用的效果更佳
降低HBsAg水平只是恢復(fù)患者免疫系統(tǒng)功能的第一步。功能性治愈乙肝不但要消除病毒蛋白帶來的免疫抑制，還需要激活免疫系統(tǒng)的抗病毒反應(yīng)。Man-Fung Yuen教授在電話會議上展示了VIR-2218與聚乙二醇化干擾素α（PEG-IFN-α）聯(lián)用的初步臨床試驗(yàn)結(jié)果。干擾素α是治療乙肝常用的免疫調(diào)節(jié)劑之一，然而它單獨(dú)使用，只能夠?qū)⒒颊叩腍BsAg水平降低大約0.25 log10左右。
早期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，VIR-2218與PEG-IFN-α聯(lián)用（下圖中的深藍(lán)色數(shù)據(jù)點(diǎn)）與VIR-2218單藥相比，在患者接受治療12周后，將HBsAg水平進(jìn)一步降低0.6 log10，顯示出VIR-2218與免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)用的潛力。
▲VIR-2218與PEG-IFN-α聯(lián)用進(jìn)一步降低HBsAg水平（圖片來源：參考資料[4]）
Vir公司目前正在或計(jì)劃進(jìn)行多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，將VIR-2218與不同類型的免疫調(diào)節(jié)藥物聯(lián)用，探索組合療法在功能性治愈乙肝方面的潛力。該公司與騰盛博藥聯(lián)合開展的2期臨床試驗(yàn)日前已完成首例患者給藥。
▲VIR-2218與不同免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)用是功能性治愈乙肝的主要策略（圖片來源：Vir Biotechnology官網(wǎng)）
具有“疫苗”特征的中和抗體療法顯著降低HBsAg水平
Vir公司開發(fā)的中和抗體VIR-3434是一款具有多重作用機(jī)制的中和抗體療法。它不但能夠抑制HBV進(jìn)入細(xì)胞，而且能夠幫助清除HBsAg。對這一抗體Fc端的特別優(yōu)化讓它與負(fù)責(zé)抗原呈遞的樹突狀細(xì)胞（DC）上的激活性Fc受體（FcRs）相結(jié)合，促進(jìn)DC細(xì)胞的成熟和抗原呈遞，從而激發(fā)效應(yīng)T細(xì)胞反應(yīng)。這讓VIR-3434具有成為治療性疫苗的潛力。
▲對中和抗體Fc端的改造讓VIR-3434具有成為治療性疫苗的潛力（圖片來源：參考資料[3]）
此前公布的早期臨床結(jié)果顯示，僅使用6 mg的極低劑量，VIR-3434就能夠在8天后將HBsAg快速降低。
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今日Vir公司的最新數(shù)據(jù)顯示，在接受劑量為18 mg的VIR-3434或安慰劑治療的慢性乙肝患者中，有些患者的HBsAg水平在接受一劑治療2天后就獲得顯著下降，在接受治療7天后達(dá)到降低最大值。與6 mg相比，接受18 mg的VIR-3434或安慰劑治療的患者組中出現(xiàn)HBsAg水平更大幅度的降低。
▲VIR-3434或安慰劑帶來的HBsAg水平變化（圖片來源：參考資料[3]）
在健康志愿者中進(jìn)行的安全性和藥代動力學(xué)研究顯示，VIR-3434在用藥劑量達(dá)到3000 mg時仍然具有良好的安全性和耐受性，不良事件大多為輕度，沒有因?yàn)椴涣际录Ｖ箙⑴c研究的案例。藥代動力學(xué)研究顯示皮下注射VIR-3434的生物利用度為76%，半衰期為25天。
Vir公司高管表示，基于VIR-3434良好的安全性，該公司下一步計(jì)劃繼續(xù)探索提高VIR-3434單次用藥劑量，以及多次給藥的效果。VIR-3434與VIR-2218聯(lián)用的2期臨床試驗(yàn)將在今年下半年展開。
“很多年來這一領(lǐng)域的希望是，降低病毒抗原水平能夠提高免疫調(diào)節(jié)藥物控制慢性乙肝的能力�！盫ir公司首席醫(yī)學(xué)官Phil Pang博士說，“這些新數(shù)據(jù)令人興奮的原因是它們顯示這一希望可能成為現(xiàn)實(shí)。將VIR-2218與免疫調(diào)節(jié)劑PEG-IFN-α聯(lián)用，在降低乙肝病毒表面抗原方面可能產(chǎn)生比簡單疊加更好的效果。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)力支持我們將VIR-2218與不同免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)用的總體開發(fā)策略。”
題圖來源：123RF
參考資料：
[1] Vir Biotechnology Presents New Clinical Data from Ongoing Trials of VIR-2218 and VIR-3434 in Patients with Chronic Hepatitis B Virus Infection at the International Liver Congress 2021. Retrieved June 25, 2021, from https://investors.vir.bio/news-releases/news-release-details/vir-biotechnology-presents-new-clinical-data-ongoing-trials-vir
[2] Safety and Antiviral Activity of VIR-2218, An X-Targeting RNAi Therapeutic, In Participants With Chronic Hepatitis B Infection: Week 48 Follow-Up Results. Retrieved June 25, 2021, from https://investors.vir.bio/static-files/435251ac-661c-46a0-90a6-c5dd163235b2
[3] A Phase 1 Study Evaluating the Neutralizing, Vaccinal Monoclonal Antibody VIR-3434 in Participants With Chronic Hepatitis B Virus Infection: Preliminary Results. Retrieved June 25, 2021, from https://investors.vir.bio/static-files/19f65691-4133-41e9-b4eb-d3ad5a4045ba
[4] Preliminary On-Treatment Data From a Phase 2 Study Evaluating VIR-2218 in Combination With Pegylated Interferon Alfa-2a in Patients With Chronic Hepatitis B Infection. Retrieved June 25, 2021, from https://investors.vir.bio/static-files/d0288562-6067-4c7f-929b-fffa9debc978
